Miniforum Dottorandi DICAMP – 29 gennaio 2007 FENOMENI DI RESISTENZA A FARMACI INIBITORI IN PROTEINE CARATTERISTICHE DI ALCUNE PATOLOGIE. LE POTENZIALITÀ DELLA SIMULAZIONE MOLECOLARE. Giovanni Maria Pavan Tutore: prof. S. Pricl Scuola di Dottorato in Nanotecnologie - XXII Ciclo Molecular Simulation Engineering (MOSE) Laboratory (DICAMP)

La Simulazione Molecolare: Life Science Fenomeni di Resistenza a Farmaci Inibitori in Proteine Caratteristiche di Alcune Patologie Scuola di Dottorato in Nanotcnologie – XXII ciclo La Simulazione Molecolare: Life Science Studio centrato su proteine caratteristiche di alcune patologie: Creazione di un Modello. Tecniche di modellazione Quantomeccanica e Atomistica per analisi Strutturali ed Energetiche. Analisi interazioni farmaco-proteina per valutare i fenomeni che stanno alla base dell’inibizione farmacologica. Occorre prima partire con ordine dalla def. di LMC. Essa è “una… totipotente” che dà origine a tutte le diverse cellule ematiche attraverso varie linee cellulari emopoietiche. E’ caratterizzata essenzialmente da: “una…”, “un’… asincrona” attraverso le varie fasi della patologia, “determinano…”, “una…”. Obiettivi: Fenomeni di resistenza farmacologica (antitumorali, antivirali,...). Studio funzionale di proteine. Predizione di fenomeni di interazione farmaco-proteina. Modifica strutturale dei farmaci inibitori soggetti a resistenza. Creazione di nuove molecole inibitorie.

Ricomparsa di Proteine Attive Fenomeni di Resistenza a Farmaci Inibitori in Proteine Caratteristiche di Alcune Patologie Scuola di Dottorato in Nanotcnologie – XXII ciclo Patologie Tumorali Anomalie genetiche: mutazioni, delezioni, ... Sintesi di proteine dal dominio tirosina-chinasi costitutivamente sempre attivo e fosforilato. Proliferazione clonale fuori dal controllo dei fattori di crescita. Inibizione da parte del farmaco. Fenomeni di Resistenza: Mutazioni Puntiformi Ricomparsa di Proteine Attive Ricaduta del Paziente

Tumori: La Simulazione Molecolare Analisi energetiche e strutturali su complessi farmaco-proteina: affinità tra inibitore e dominio tirosina-chinasi. + Proteina Farmaco Inibitore Complesso Confronto tra strutture “wild-type” e mutate: fenomeni di resistenza. Risultati utili per una modifica della molecola inibitrice o per la creazione di un nuovo farmaco.

Fenomeni di Resistenza a Farmaci Inibitori in Proteine Caratteristiche di Alcune Patologie Scuola di Dottorato in Nanotcnologie – XXII ciclo Patologie Virali: HIV I sierotipi HIV-1 e HIV-2 appartengono alla famiglia dei Retrovirus. Replicazione del virus Trascrittasi Inversa-TI è un enzima che sintetizza DNA virale partendo dall’RNA presente nel virus. Sostanze in grado di interferire con il ciclo replicativo dell’HIV: Farmaci Nucleosidici (AZT, ddI, ddC, 3TC, D4T): intervengono sulla retrotrascrizione. Inibitori delle proteasi virali: intervengono sulle modifiche post-traduttive. Resistenza al farmaco Capacità del virus di cambiare la sua struttura chimica o genetica. Simulazione Molecolare: studio della resistenza dell’HIV-1 nei confronti degli inibitori della Transcrittasi Inversa.

Struttura tridimensionale della NS5B Patologie Virali: HCV Il virus dell’epatite C può portare in 20-30 anni alla cirrosi epatica o, nel 20% e 5 % dei casi, ad un carcinoma epatocellulare. Sintesi della proteina NS5B, implicata nel processo replicativo del virus. Struttura tridimensionale della NS5B Composti antivirali: Inibitori nucleosidici-NIs (Nucleoside Inhibitors). Inibitori non-nucleosidici-NNIs (Non Nucleoside Inhibitors). Modello Computazionale validato da dati sperimentali Stima della capacità inibitoria di antivirali anti-HCV.

La Cardiomiopatia Dilatativa (DCM) Cardiomiopatie Malattie intrinseche del muscolo cardiaco da causa ignota. Estrema eterogeneità: difficoltà di diagnosi precisa. Dilatazione Riduzione del tessuto cardiaco del ventricolo sinistro. Struttura tridimensionale della NS5B Alterazione del muscolo cardiaco β-miosina Disordine dei Miociti. Cause sconosciute: possibile ereditarietà. Malfunzionamento: fino ad ora conosciute oltre 100 mutazioni in 10 geni diversi. Ricerca di un razionale che possa spiegare l`innesco del meccanismo di rimodellamento cardiaco. Modellistica Molecolare