FEBBRE E INFEZIONI IN MEDICINA PALLIATIVA Nucleo per le Cure palliative ULSS 5 Ovest Vicentino Mirko Riolfi

Definizioni TEMPERATURA – la normale temperatura corporea (≤ 37,2 °C al mattino e ≤ 37,7 °C la sera) viene mantenuta grazie all’azione del centro termoregolatore ipotalamico; FEBBRE – aumento della temperatura corporea rispetto alla norma, insieme a un innalzamento del punto di regolazione ipotalamico. Sono comuni le cause infettive; INFEZIONE – evento legato all’ingresso e alla colonizzazione da parte di microrganismi di sedi dell’ospite normalmente sterili. La risposta infiammatoria che ne consegue realizza una condizione di malattia localizzata o sistemica con danno cellulare o tissutale;

Definizioni SIRS – Risposta Infiammatoria Sistemica a numerosi stimoli clinici (infettivi e non), identificata dalla presenza di 2 o più delle seguenti condizioni: Temperatura Corporea > 38°C o < 36°C Frequenza Cardiaca > 90 batt/min Frequenza Respiratoria > 20 att/min Conta globuli bianchi > 12000/mm3 o < 4000/mm3 SEPSI – risposta infiammatoria sistemica che riconosce una eziologia infettiva. L’identificazione di una sepsi prevede il riconoscimento di un nesso causale diretto tra le manifestazioni sistemiche e il processo infettivo; SEPSI SEVERA – sepsi associata a uno o più segni di disfuzione d’organo lontano/i dalla sede/i di infezione;

Questione complicata… INFEZIONE SIRS PANCREATITE SEPSI SEPSI SEVERA USTIONI SHOCK SETTICO This conceptual framework shows the interrelationships between infection, non-infectious disorders, SIRS, sepsis and severe sepsis. Components of the process not discussed on the following slides include: Infection: a microbial phenomenon characterized by an inflammatory response to the presence of microorganisms or the invasion of normally sterile host tissue by those organisms Bacteremia: the presence of viable bacteria in the bloodstream Septic shock: sepsis-induced hypotension despite adequate fluid resuscitation along with the presence of perfusion abnormalities that may include, but are not limited to, lactic acidosis, oliguria or an acute alteration in mental status Multiple organ dysfunction syndrome (MODS): presence of altered organ function in an acutely ill patient such that homeostasis cannot be maintained without intervention Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992;101:1644-55. Opal SM, Thijs L, Cavaillon JM, et al. Relationships between coagulation and inflammatory processes. Crit Care Med 2000;28:S81-2. TRAUMA ALTRO

… in un paziente complicato INGUARIBILE IN FASE DI FINE VITA – patologia oncologica evolutiva e irreversibile definita da tre criteri contemporaneamente presenti: Terapeutico, assenza o esaurimento dei possibili trattamenti specifici antitumorali; Sintomatico, sintomi invalidanti che condizionano una riduzione del performance status < 50% Evolutivo, rapida evolutività della malattia che porti a morte in genere entro tre mesi; FRAGILE – La fase terminale-agonica della malattia neoplastica è caratterizzata da scompenso multiorgano in cui numerosi meccanismi fisiopatologici intervengono contemporaneamente o in sequenza a determinare l’aggravamento e la morte del paziente. I meccanismi secondo cui questo avviene sono ancora poco noti nella loro estrema complessità.

Fattori predisponenti al rischio di infezione Fusco F Febbre, infezioni e terapia antibiotica Medicina e cure palliative in oncologia 2002 Masson ed Pereira J et al, 1998 J Pain Symptom Manage

Complicanze infettive Le infezioni rappresentano un’importante causa di mortalità e, in molti centri onco-ematologici, la causa di morte più frequente nei pazienti affetti da malattia in fase avanzata; Le infezioni da batteri e da miceti costituiscono la causa di decesso in circa il 70% dei pazienti con leucemia acuta e in circa il 50% dei pazienti affetti da linfoma o da tumore solido; Inagaki J et al, 1974, Cancer; Nosari A et al, 1991, Haematologica;

Diagnosi di infezione nel paziente con tumore in fase terminale La febbre è presente solo nel 54% dei pazienti con infezione (Bodey GP et al, 1986, Am J Med); La febbre può essere sostenuta da cause diverse dall’infezione; Spesso i sintomi infettivi sono assenti o atipici (malessere, anoressia, stanchezza, calo ponderale, cambiamenti dell’umore) oppure aspecifici (già presenti anche in assenza di infezione) (McClure CL et al, 1992, Am Fam Physician); L’alterazione dei più comuni indici laboratoristici (VES, leucocitosi, profilo proteico) può essere già presente anche in assenza di infezione; Il concomitante utilizzo di cortisonici e/o farmaci antiinfiammatori può alterare la curva termica;

Diagnosi di infezione nel paziente con tumore in fase terminale Anche in molti studi in cui viene fatta una analisi dettagliata dei sintomi nella fase terminale non viene riportato il “sintomo” febbre;

Principali cause di febbre non infettiva Direttamente dalla neoplasia: Linfoma / leucemia Sindrome mielodisplastica Carcinoma renale Mixoma atriale Dai trattamenti: Chemioterapia / immunoterapia / terapia a bersaglio molecolare Antimicrobici Bisfosfonati Radioterapia Reazioni post-trasfusionali Inagaki J et al, 1974, Cancer; Nosari A et al, 1991, Haematologica;

Principali farmaci responsabili di febbre P: effetto pirogena; H: ipersensibilità; T: azione sulla termoregolazione; I : meccanismo ignoto

Chemioterapie responsabili di febbre

Identificare le infezioni è un problema… Le infezioni nel paziente onco-ematologico in fase di aplasia sono sufficientemente ben conosciute e ben studiate; esiste parecchia letteratura, vi sono linee guida per quanto riguarda l'antibioticoterapia. Numerose sono invece le lacune circa la frequenza, la distribuzione e il trattamento delle infezioni dei pazienti non neutropenici in fase terminale.

… ma ancora più arduo è scegliere di trattarle con antibiotici “Antibiotics assist the body’s immune system to fight invading bacteria. Succes means a return to baseline health” “Discontinue inappropriate interventions: antibiotics” “Life-sustaining treatment is any medical treatment that serves to prolong life without reversing the underlying medical condition. Life-sustaining treatment includes […] antibiotics and artificial nutrition and hydration” Hallenbeck J (2003) Palliative care perspective, Oxford University Press Grossenbacher B et al (2007) Der Liverpool care pathway of the dying, Onkologe Council on ethical and judical affairs of the american medical associations (1992) Decisions near end of life, Jama

Nelle cure palliative Negare una terapia antibiotica è medicina palliativa o è solo un modo per anticipare la morte? Trattare l’infezione può migliorare la qualità di vita? ?

Caratteristiche dello studio Bauduer F et al 2000 Support Care Cancer Caratteristiche dello studio Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

Caratteristiche dello studio Homsi J et al 2000 Supporty Care Cancer Caratteristiche dello studio Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

Caratteristiche dello studio (USA, Review) Nagy-Agren S et al 2002 J Pain Symptom Management Caratteristiche dello studio (USA, Review) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

Nagy-Agren S et al 2002 J Pain Symptom Management

Nagy-Agren S et al 2002 J Pain Symptom Management

Caratteristiche dello studio (australiano dal 3/99 al 4/20) Clayton J et al 2003 Palliative Medicine Caratteristiche dello studio (australiano dal 3/99 al 4/20) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

Caratteristiche dello studio(USA,6 mesi nel 2001) White P H et al 2003 J Pain Symptom and Management Caratteristiche dello studio(USA,6 mesi nel 2001) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

White P H et al 2003 J Pain Symptom and Management ____________________________________________________ Sede dell’infezione Antibiotico Risposta (%) Tratto urinario (54) TMS/SMX (13) 92 Ciprofloxacina (9) 89 Amoxicillina (5) 60 Norfloxacina (3) 67 Tratto respiratorio (45) Levofloxacina (13) 46 TMS/SMX (6) 50 Azitromicina (3) 33 Gatifloxacina (2) 0 Claritromicina (2) 0 Oro-faringe (13) Fluconazolo (6) 50 Nistatina (3) 33 Cute-sottocute (12) Cefalexina (6) 50 TMP/SMX (3) 33 Sangue (5) Ceftriaxone (2) 0 Levofloxacina (1) 0

White P H et al 2003 J Pain Symptom and Management _______________________________________________ Scelta del paziente e uso antibiotico n(%) Uso pieno (A) 53(20,8%) Sintomatico (B) 123 (48,2%) Non uso (C) 79 (31,0%) Uso antimicrobico effettuato n(%) Opzione A 30 (56,6%) Opzione B 45 (36,6%) Opzione C 2 (2,5%) __________________________________________________________ Antibiotico Sopravvivenza Morti correlate all’infezione (giorni) Opzione A 26,3 3 Opzione B 30,1 6 Opzione C 29,7 4

White P H et al 2003 J Pain Symptom and Management Uso sintomatico o non uso; Scelta basata su: controllo dei sintomi, condizioni del pz, prolungare la sopravvivenza; Ristretto uso di antibiotici per pz anziani e con peggior PS Scelta indipendente da: tipo di neoplasia, sesso, dati anagrafici, precedenti terapie, coperture assicurative, terapie concomitanti; Similarità di infezioni con altri studi in setting diversi; Uso di corticosteroidi e cateteri urinari non aumenta le infezioni (tranne mughetto); Sopravvivenza non influenzata da presenza di infezione o uso di antibiotici;

Caratteristiche dello studio (Hong Kong dal 1/02 al 7/02) Lam PT et al 2005 J Pain Symptom Managment Caratteristiche dello studio (Hong Kong dal 1/02 al 7/02) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

Lam PT et al 2005 J Pain Symptom Managment

Caratteristiche dello studio (Corea del Sud dal 3/03 al 4/04) Oh DY et al 2006 Eur J Cancer Care Caratteristiche dello studio (Corea del Sud dal 3/03 al 4/04) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

Caratteristiche dello studio (dal 1/01 al 10/03) Reinbolt RE et al 2005 J Pain Symptom Management Caratteristiche dello studio (dal 1/01 al 10/03) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

Reinbolt RE et al 2005 J Pain Symptom Management

Reinbolt RE et al 2005 J Pain Symptom Management Alta incidenza di infezioni in pz con cancro avanzato in hospice (39%); Antimicrobici prescritti routinariamente per la gran parte delle infezioni in questi pz, con un buon controllo dei sintomi nelle infezioni delle vie urinarie /79%), ma in meno della metà dei pz con mucositi (46%), infezioni delle vie aeree (43%), cutanee (41%) o sepsi (0%); Sopravvivenza non modificata tra pz infetti o no, o con l’utilizzo o meno di antimicrobici; Controllo dei sintomi come maggior indicatore per l’uso di antimicrobici in questa popolazione); Pazienti e medici consapevoli delle limitazioni nell’uso di antimicrobici in pz con cancro in hospice;

Caratteristiche dello studio (Germania, Marzo – Giugno 2006) Stiel S. et al 2011 Support Care Cancer Caratteristiche dello studio (Germania, Marzo – Giugno 2006) Indicazioni

Efficacia (miglioramento condizioni generali) Stiel S. et al 2011 Support Care Cancer Processo decisionale Efficacia (miglioramento condizioni generali)

Antibiotici Utilizzati Stiel S. et al 2011 Support Care Cancer Antibiotici Utilizzati

Considerazioni Scarsa letteratura ed eterogenea; Studi retrospettivi; Setting: unità di cure palliative; hospice; domicilio; oncologia/ematologia; ospedali universitari; La diagnosi di infezione è clinica: la % di infezioni sospette va dal 29% all’83%. Solo nello studio di Homsi veniva richiesta la positività di un esame colturale per parlare di infezione;

Considerazioni Ruolo controverso della terapia steroidea: Pereira e White non ↑ la % di infezioni, Homsi ↑ la % di infezioni; La % di pz che riceve una antibioticoterapia va dal 60% al 72% Ospedali universitari 83% Base empirica 63% La via di somministrazione: analizzata solo in 4 studi Orale 72%-82% (Pereira e Vitetta) Endovena per circa 10 giorni (Homsi) Controllo dei sintomi: il trattamento appropriato dell’infezione si traduce in controllo parziale dei sintomi (40% dei casi Vitetta, White) Infezione e depressione: il 57% dei pz con infezione è depresso vs l’8,9% dei non infetti (p=0,001) (Vitetta 2000)

Conclusioni L’uso degli antibiotici nella fase neoplastica terminale è un problema; La percentuale vera di infezioni non è nota (possibili altre cause per giustificare un rialzo febbrile); Le sedi di infezione più frequenti sono il tratto urinario, respiratorio e la cute/sottocute; In base al setting in cui il paziente si trova varia la diagnostica (clinica, microbiologica, strumentale) e la modalità di trattamento; Via di somministrazione della terapia antibiotica: preferibile dove possibile la via orale, in alternativa la parenterale mono-somministrazione (considerare anche i costi complessivi);

Conclusioni Obiettivo prioritario: il controllo dei sintomi; Decisione complessa e difficile per consapevolezza che l’infezione in paziente con cancro può frequentemente anticipare la morte; Terapia antibiotica personalizzata nel paziente neoplastico terminale: la diagnosi sottostante, lo stadio di malattia, il livello di deterioramento multisistema, la concomitante presenza di altri segni/sintomi, le volontà del paziente e della famiglia devono essere considerate nel processo decisionale

Proposta di raccomandazioni La scelta di iniziare, proseguire o sospendere un trattamento antibiotico dovrebbe essere discussa in equipe e tenere conto della prognosi del paziente e delle condizioni basali pre-infezione; Pazienti e familiari dovrebbero esprimere le loro preferenze per quel che concerne il trattamento delle infezioni così come per la rianimazione cardio-polmonare, l’uso del respiratore, il ricorso a trasfusioni (ecc.); Forte considerazione dovrebbe essere data all’efficacia del controllo dei sintomi come maggior indicatore per l’uso di antimicrobici per il trattamento delle infezioni. Preferire la via di somministrazione per os, monodose giornaliera. I dati della letteratura suggeriscono che il trattamento antimicrobico delle infezioni delle vie urinarie migliora i sintomi di una larga maggioranza di pazienti, ma è molto meno efficace nelle infezioni del tratto respiratorio, della cute e mucose; scarsamente efficace nel controllo dei sintomi della sepsi;

Sedi di infezioni e microrganismi coinvolti Homsi et al, 2000;

Antibiotici Utilizzati Vitetta el al, 2000; Pereira et al 1998;

Antibiotici Utilizzati Fusco et al, 2002;

Antibiotici Utilizzati Fusco et al, 2002;

Caso Clinico 1 Gianluca, 38 anni; Figlio, marito e padre di una ragazzina di 7 anni; Gennaio 2010: gastrectomia con diagnosi di adenocarcinoma ad alto rischio di recidiva; Febbraio – Agosto 2010: chemioterapia adiuvante con epirubicina, cisplatino e 5-fluorouracile; Novembre 2010: occlusione intestinale, ricovero in Chirurgia a Verona. All’intervento quadro di carcinosi peritoneale, viene confenzionamento di una digiunostomia;

Caso Clinico 1 22/11/2010 – Primo accesso al domicilio. Gianluca vomita 2-3 volte al giorno; La digiunostomia non è funzionante; La sede di inserzione è infetta; E’ anche presente una sacca di drenaggio della ferita laparotomica; Non è informato della recidiva del tumore, gli è stato detto che l’occlusione intestinale è dovuta a delle aderenze; Terapia con Nutrizione Parenterale (2000cc/die) e Tazocin 4,5g x3/die (fornito da una parente medico) iniziato in chirurgia; Dialogo con la moglie e una sorella circa la necessità di informarlo Proposto stop Tazocin al termine del ciclo previsto (altri 2 giorni) Revisione della digiunostomia

Caso Clinico 1 24/11/2010 Dal giorno precedente vomito frequente, biliare (>10/volte); La digiunostomia effettivamente non funziona; Ci viene permesso di informarlo che l’attuale condizione potrebbe durare a lungo e ci rendiamo disponibili per ulteriori chiarimenti. E’ molto irrequieto, la moglie sembra essere più ricettiva dei fratelli riguardo l’importanza di renderlo più consapevole; Terapia con Nutrizione Parenterale (2000cc/die) e ultimo giorno di Tazocin 4,5g x3/die; Riduciamo la nutrizione a 1200cc/die Inizia Soldesam 16mg/die ev Inizia Buscopan 120mg/die in infusione continua/die

Caso Clinico 1 30/11/2010 Progressivo miglioramento del quadro occlusivo; Si alimenta con cibi semiliquidi senza vomitare. Progressivo calo ponderale, ma abbastanza contento; Permane salivazione importante; In sede di digiunostomia, sempre non funzionante, cute più rossa e imbibita, dolente, fuoriuscita di scarsissimo materiale purulento. Apiretico; Terapia con Nutrizione Parenterale (2000cc/die), Soldesam 16mg/die e Buscopan 120mg/die Chiediamo visita dal chirurgo a Verona, per valutare digiunostomia; Scaliamo Soldesam 12mg/die ev Scaliamo Buscopan 80mg/die in infusione continua/die

Caso Clinico 1 01/12/2010 Valutazione chirurgica: digiunostomia funzionante, consiglia di tenerla nel caso si sblocchi (?). Viene rimosso sacchetto di raccolta della ferita laparotomica, piccola deiescenza tra due punti. Non segnala problemi a livello delle ferite, eventualmente consiglia nuovo ciclo di antibiotici; 03/12/2010 Da ieri sera vomito costante per tutta la notte. Paziente estremamente provato. Permane salivazione importante, che deve sputare continuamente; In sede di digiunostomia, sempre non funzionante, cute rossa e imbibita, dolente, fuoriuscita di scarso materiale purulento. Addominalgia in sede di ferita laparotomica. Apiretico; Terapia con Nutrizione Parenterale (2000cc/die), Soldesam 12mg/die e Buscopan 80mg/die Stop alimentazione, si riduce Nutrizione Parenterale a 700cc; Aumentiamo Soldesam a 16mg/die ev Aumentiamo Buscopan a 160mg/die in infusione continua/die Serenase 2mg/die in infusione continua

Caso Clinico 1 06/12/2010 Sempre presente vomito, migliorato molto poco. Deiescenza della ferita laparotomica in due punti, con cute arrossata e dolente, spremendo fuoriuscita di scarso materiale sieroematico; Punti della digiunostomia infetti, dolore alla manipolazione, fuoriuscita di materiale purulento; Terapia con Nutrizione Parenterale (700cc/die), Soldesam 16mg/die, Buscopan 160mg/die, Serenase 2mg/die; Discutiamo con Gianluca la situazione, iniziamo a parlare della possibilità che il quadro sia dovuto al tumore. Prospettiamo, per il miglioramento del vomito, riduzione dell’apporto idrico totale o posizionamento del SNG; Stop Nutrizione Parenterale; Proviamo per l’ennesima volta la digiunostomia e, in accordo con il paziente, la sfiliamo e medichiamo a piatto con betadine; Iniziamo Rocefin 1gr/die per 6 giorni (non discusso con Gianluca)

Caso Clinico 1 08/12/2010 Migliorato il vomito, sempre presente abbondante salivazione. Deiescenza della ferita laparotomica stabile, meno dolente; Molto meglio l’obiettività nella sede di inserzione della digiunostomia; Comparsa (?) di 2 nodulazioni dure e arrossate sulla parete addominale, dolenti alla palpazione; Astenico, sofferente, irrequieto Terapia con Soldesam 16mg/die, Buscopan 160mg/die, Serenase 2mg/die, Rocefin 1gr/die;

Caso Clinico 1 12/12/2010 Da quando abbiamo sospeso la nutrizione vomita scarse quantità di materiale, più concentrato; Comparsa di nodulo duro, ulcerato in regione perineale. Spremendo c’è fuoriuscita di abbondante materiale purulento. Condizioni generali in scadimento. Non dolore spontaneo. Irrequieto, arrabbiato perché “non stiamo facendo niente”. Ci chiede di riprendere nutrizione. Terapia con Soldesam 16mg/die, Buscopan 160mg/die, Serenase 2mg/die, Rocefin 1gr/die; Discutiamo con la moglie, che è a favore di parlare chiaramente con il marito (ma le fa paura) e sta cercando di convincere anche i fratelli; Stop Soldesam e Rocefin; Riprendiamo Nutrizione 200cc/die; Aumenta il Serenase a 4 mg/die; Medicazione dei noduli cutanei a piatto;

Caso Clinico 1 21/12/2010 Progressivo miglioramento del vomito (3 episodi/die), sempre presente salivazione ma di minore entità; Noduli cutanei lievemente meglio, meno secrezioni da quello ulcerato, non dolenti; Condizioni generali in scadimento. Irrequieto e arrabbiato, fa molte domande; Terapia con Buscopan 160mg/die, Serenase 4mg/die, Assieme alla moglie parliamo a Gianluca “da uomo a uomo”, prospettiamo la possibilità di una sedazione se l’agitazione o il vomito diventassero troppo disturbanti; Largactyl 50mg al bisogno se estrema agitazione;

Caso Clinico 1 27/12/2010 Vomito e secrezioni stabili; Noduli cutanei stabili; Gianluca e sua moglie hanno parlato della sua morte, hanno pianto assieme e hanno avvisato assieme la figlia che “il papà andrà in cielo” Condizioni generali in scadimento, cachessia IV stadio, talmente astenico da faticare a muoversi e sputare la saliva; Dal giorno prima sempre sveglio, agitato, sofferente. Dopo discussione con la moglie e con Gianluca, si inizia sedazone con midazolam e si posiziona catetere vescicale; Stop tutte le altre terapie;

1cp Buon Senso/die

Bibliografia Maltoni M, Tassinari D “Fattori prognostici di sopravvivenza” in Mercadante S, Ripamonti C “Medicina e cure palliative in Oncologia” pag 26-34 Ed Masson 2002 Ahronheim J C, Sean Morrison M D, Shari A, et al “Treatment of the dying in the acute care hospital” Archives of Internal Medicine, 1996, 156:2094-2100 Baudeur F, Capdupuy C, Renoux M “Characteristics of death in a departement of oncohaematology within a general hospital” Supportive Care Cancer, 2000, 8:302-306 Brown N K, Thompson D J “Non treatment of fever in extended-care facilities” New England Journal of Medicine, 1979, 300, 2:1246-1250 Da Prada G A, Preti P “Complicazioni infettive” in Bonadonna G, Robustelli della Cuna G Medicina Oncologica pag 1497-1517, VI Ed Masson, 1999 Doyle D, Hanks G, Mac Donald N “Introduction” in Oxford Textbook of Palliative Medicine, 1994, Oxford Medical Publications Flatow F A, Long S “Specialized care of the terminally ill” in De Vita V, Hellman S, Rosenberg S in “Cancer, Principles and Practice on Oncology”, pag 3077-3088, VI Ed Lippincott Williams and Wilking, 2001 Fusco F “Febbre,infezioni e terapia antibiotica” in Ripamonti e Mercadante “Medicina e Cure Palliative in Oncologia”, pag 309-321, Ed Masson, 2002 Homsi J, Walsh D, Panta R et al “Infectious complications of advanced cancer” Supportive Care Cancer, 2000, 8:487-492 Inagaki J, Rodriguez V, Gerald P, Bodey M D “Cause of death in cancer patients” Cancer, 1974, 3:568-573

Bibliografia Maltoni M, Pirovano M, Amadori D “Fattori prognostici” in Amadori D, De Conno F “Libro italiano di Cure Palliativive” pag 305-314 Ed Poletto 2003 Gelfand J A, Dinarello C A “Alterazioni della temperatura corporea” in Harrison “Principi di medicina interna” pag 101-107 XIV Ed Mc Graw-Hill 1999 Lam PT, Chan KS, Tse CY, Leung MW. Retrospective analysis of antibiotic use and survival in advanced cancer patients with infections J Pain Symptom Manage. 2005 Dec;30(6):536-43. Oh DY, Kim JH, Kim DW, Im SA, Kim TY, Heo DS, Bang YJ, Kim NK. Antibiotic use during the last days of life in cancer patients. Eur J Cancer Care 2006 Mar 15(1):74-9 Nagy-Agren S, Haley H. Management of infections in palliative care patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2002 Jul 24(1):64-70 Chen LK, Chou YC, Hsu PS, Tsai ST, Hwang SJ, Wu BY, Lin MH, Chen TW. Antibiotic prescription for fever episodes in hospice patients. Supp Care Cancer 2002 Oct 10(7):538-41 Reinbolt RE, Shenk AM, White PH, Navari RM. Symptomatic treatment of infections in patients with advanced cancer receiving hospice care. J Pain Symptom Manage. 2005 Aug;30(2):175-82. Stephanie Stiel, Norbert Krumm, Martina Pestinger, Gabriele Lindena, Friedemann Nauck, Christoph Ostgathe, Lukas Radbruch & Frank Elsner. Antibiotics in palliative medicine—results from a prospective epidemiological investigation from the HOPE survey. Support Care Cancer. Published online 28 Jan 2011