1 TAVOLA ROTONDA Expanded access e off label: uso dei farmaci in situazioni particolari La prospettiva del Comitato Etico Antonio G. Spagnolo, M.D., B.A. Direttore, Istituto di Bioetica UCSC Presidente, Comitato di Bioetica Ospedali Riuniti di Bergamo

2 Expanded access  Expanded access, sometimes called "compassionate use“, is the use of an investigational drug outside of a clinical trial to treat a patient with a serious or immediately life-threatening disease or condition who has no comparable or satisfactory alternative treatment options. (FDA)  Al registrati 177 expanded access su Clinical trial.gov

3 Uso terapeutico di medicinale sperimentale  Qualora non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita,  possono essere richiesti e prescritti, previo parere favorevole del Comitato Etico e consenso informato del paziente,  quei medicinali in commercio in Paesi esteri, ma non ancora in Italia, autorizzati per la stessa indicazione terapeutica  o quei medicinali non ancora in commercio, oggetto, per la medesima indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi di fase III,  o, in casi particolari di condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase II. (DM. 8 maggio 2003)

4 Uso off-label  Impiego da pare del medico, in singoli casi, sotto sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso,  di farmaco per una indicazione o una via di somministrazione o una modalità diversa da quella autorizzata  qualora egli ritenga in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con altri farmaci che contengano la specifica indicazione.  Prescrizione conforme a dettami della letteratura scientifica internazionale, non prescrivibile a carico del SSN a meno che non sia incluso in una lista redatta dal Ministero. (L. 94/1998)

5 Art. 4 – Libertà e indipendenza della professione  L'esercizio della medicina è fondato sulla libertà e sull'indipendenza della professione che costituiscono diritto inalienabile del medico.  Il medico nell’esercizio della professione deve attenersi alle conoscenze scientifiche e ispirarsi ai valori etici della professione, assumendo come principio il rispetto della vita, della salute fisica e psichica, della libertà e della dignità della persona; non deve soggiacere a interessi, imposizioni e suggestioni di qualsiasi natura.

6 Art. 13 – Prescrizione e trattamento terapeutico/1  La prescrizione di un accertamento diagnostico e/o di una terapia impegna la diretta responsabilità professionale ed etica del medico...  Su tale presupposto al medico è riconosciuta autonomia nella programmazione, nella scelta e nella applicazione di ogni presidio diagnostico e terapeutico, anche in regime di ricovero, fatta salva la libertà del paziente di rifiutarle e di assumersi la responsabilità del rifiuto stesso.  Le prescrizioni e i trattamenti devono essere ispirati ad aggiornate e sperimentate acquisizioni scientifiche tenuto conto dell’uso appropriato delle risorse, sempre perseguendo il beneficio del paziente...

7 Art. 13 – Prescrizione e trattamento terapeutico/2  Il medico è tenuto a una adeguata conoscenza della natura e degli effetti dei farmaci, delle loro indicazioni, controindicazioni, interazioni e delle reazioni individuali prevedibili, nonché delle caratteristiche di impiego dei mezzi diagnostici e terapeutici e deve adeguare, nell’interesse del paziente, le sue decisioni ai dati scientifici accreditati o alle evidenze metodologicamente fondate.  Sono vietate l’adozione e la diffusione di terapie e di presidi diagnostici non provati scientificamente o non supportati da adeguata sperimentazione e documentazione clinico-scientifica...

8 Art. 13 – Prescrizione e trattamento terapeutico/3  La prescrizione di farmaci, sia per indicazioni non previste dalla scheda tecnica sia non ancora autorizzati al commercio, è consentita purché la loro efficacia e tollerabilità sia scientificamente documentata.  In tali casi, acquisito il consenso scritto del paziente debitamente informato, il medico si assume la responsabilità della cura ed è tenuto a monitorarne gli effetti.

9 La potestà di cura “expanded” all’uso off-label!  La discrezionalità di prescrizione del medico si estende anche all’uso off-label ed expanded access: il fatto che determinate indicazioni, dosaggi o vie di somministrazione non siano incluse nel foglietto, non significa che le agenzie competenti non ne approvino l’uso, ma semplicemente che tale uso non è stato esaminato.  L’optimum rimane che ogni farmaco o dispositivo impiegato sia supportato da solide ricerche: a questo si deve tendere, ma nella pratica non sempre può essere così.

10 Una prescrizione responsabile  Richiede che il medico: Valuti se l’uso off-label è supportato da una sufficiente evidenza scientifica Si attivi per ulteriori informazioni o ricerche in caso di evidenza non sufficientemente solida Informi adeguatamente il paziente sui margini di incertezza dell’off-label e sui possibili rischi  Procedure chiare possono essere un valido aiuto per migliorare la prescrizione dell’off-label.  I risultati dell’uso off-label dovrebbero in qualche modo essere diffusi (allo scopo di contenere il rischio di una prescrizione dannosa o inutile)

11 RUOLO DEL COMITATO ETICO  Previsto per legge per expanded access  Non previsto per legge per uso off-label  In realtà in entrambi i casi si tratta di un uso “sperimentale” cioè non inserito nella pratica terapeutica,  Sperimentazione in cui N = 1!  Alcune istituzioni sanitarie lo hanno inserito come procedura autonoma: passaggio al CE con procedura d’urgenza  Si dovrebbe richiedere almeno che il CE venga periodicamente informato sull’andamento dell’uso off-label

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The Belmont Report The Belmont Report Principi etici e linee guida per la protezione dei soggetti umani della ricerca Commissione Nazionale per la protezione dei soggetti umani della ricerca biomedica e comportamentale 2 luglio aprile 1979

Punti considerati dalla Commissione Belmont i. Confini tra sperimentazione e pratica medica routinaria ii. La valutazione dei rischi/benefici ai fini dell’etica della sperimentazione iii. Le linee guida per selezionare i soggetti umani partecipanti alla sperimentazione iv. Natura e definizione del consenso informato nei vari contesti della sperimentazione 14

Rapporto Belmont Confini tra pratica medica e ricerca. 1 n E 'importante distinguere tra ricerca biomedica e pratica terapeutica consolidata, al fine di conoscere quale attività dovrebbe ricevere un’attenta revisione etica per proteggere i soggetti. n In realtà, la distinzione tra ricerca e pratica è offuscata, in parte perché entrambe si realizzano spesso insieme (ricerca disegnata per valutare una terapia), e in parte perché uno scostamento rilevante dalla pratica standard è spesso chiamato "sperimentale", anche se i termini "sperimentale" e "ricerca "non sono accuratamente definiti. n I generale, il termine "pratica" si riferisce ad interventi (diagnostico-terapeutici) che sono stati progettati esclusivamente per migliorare il benessere di un singolo paziente, e che hanno una ragionevole aspettativa di successo per quel singolo paziente. 15

La giustificazione etica dell’uso speciale di un farmaco –Lo standard del best-interest (beneficità): l’off-label o il farmaco già sperimentato può costituire il miglior (o unico: es farmaci orfani) trattamento per il paziente (finalità terapeutica) –E’ un fondamento etico più forte rispetto ad alcuni ambiti di ricerca volti a produrre benefici per potenziali pazienti futuri 16

Difficoltà etiche avanzate dai medici in rapporto alla randomizzazione "Above all, the physician's responsibility is to the individual patient, and the need to increase knowledge to improve the lot of future patients must always take second place" (M. Markman, 1992) 17

Rapporto Belmont Confini tra pratica medica e ricerca. 2 n Al contrario, il termine "ricerca" designa un'attività che mira a testare una ipotesi, che permette di trarre delle conclusioni, e quindi serve per sviluppare o contribuire ad una conoscenza generalizzabile (espressa, per esempio, in teorie, principi e definizione di rapporti). n La ricerca è generalmente descritta in un protocollo formale che riporta un obiettivo e un insieme di procedure atte a raggiungere tale obiettivo. n Quando un medico si discosta in modo significativo dalla prassi standard o accettate, l'innovazione non costituisce di per sé una ricerca. n Il fatto che una procedura sia "sperimentale", nel senso di nuova, non collaudata o usata in modo differente, non automaticamente la sposta nella categoria della ricerca. 18

Rapporto Belmont Confini tra pratica medica e ricerca. 3 n Tuttavia, nuove procedure di questo tipo dovrebbe sistematicamente essere fatte oggetto di una ricerca formale in fase precoce, al fine di determinare se esse siano sicure ed efficaci. n Pertanto, è responsabilità anche dei Comitati Etici per la prassi medica insistere sul fatto che una significativa innovazione debba essere incorporata in un progetto di ricerca formale. n La ricerca e la pratica possono essere effettuate insieme, quando la ricerca è stata progettata per valutare la sicurezza e l'efficacia di una terapia. n Questo non deve ingenerare alcun dubbio sul fatto se tale attività debba essere o meno sottoposta a valutazione etica da parte di un CE: la regola generale è che, se vi sono aspetti di ricerca in un'attività terapeutica, questa deve essere sottoposti a revisione etica al fine di protezione dei soggetti umani. 19

Nel trattamento di un paziente, laddove non esistano comprovati interventi o questi siano stati inefficaci, il medico, dopo aver chiesto la consulenza di un esperto, con il consenso informato del paziente o del rappresentante legalmente autorizzato, può usare un intervento non provato se, a suo giudizio, esso offre una speranza di salvare la vita, ristabilire la salute o alleviare la sofferenza. Laddove possibile, tale intervento deve essere fatto oggetto di una ricerca disegnata per valutare la sua sicurezza ed efficacia. In tutti i casi, le nuove informazioni devono essere registrate e, se opportuno, rese pubblicamente disponibili. World Medical Association Dichiarazione di Helsinki, Seoul 2008 Principi aggiuntivi per la ricerca medica associata alle cure mediche

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22 L’off-label nella prospettiva del best interest del paziente  Il fatto che sia una prassi comune non è rilevante: statistiche indicano che spesso l’uso è legato a “cattive conoscenze dei medici”  Certamente, alcune volte l’off-label costituisce il miglior trattamento disponibile per la specifica situazione del paziente, altre volte rappresenta lo standard di cura per una particolare patologia (es. i farmaci orfani per le patologie rare poggiano per lo più su un utilizzo off-label)  Best interest = best evidence?  I potenziali rischi dell’impiego nonostante un’evidenza sufficiente (diffuso spec. in ambito pediatrico)

23 L’informazione al paziente  Alcuni sottolineano la difficoltà di comunicare la situazione regolatoria e il significato dell’off-label (come sembra essere richiesto dalla comunità scientifica e da alcune agenzie europee)  Altri sottolineano che è meno importante evidenziare lo stato di off-label rispetto alle evidenze che ne supportano l’uso in un dato paziente (questa è la posizione delle Corti americane che si sono espresse al riguardo: lo stato regolatorio non farebbe parte delle informazioni mediche da fornire al paziente su un uso off label)  Rimane la peculiarità della relazione medico-paziente-tutore

24 Ruolo di garanzia del CE  Fatta salva la responsabilità personale del medico, è compito del CE valutare: l’indicazione medica le evidenze scientifiche (RCTs, studi di coorte, studi casi- controllo, case report) e cliniche ( esperienze personali, opinione di esperti … L’informazione adeguata al paziente (v. dopo) La condivisione delle informazioni raccolte (spec. effetti avversi) scientifica)  Contribuire a: Implementare la ricerca di evidenze quando siano carenti (protezione dei pazienti da un impiego inutile o dannoso, incremento dell’accesso a trattamenti benefici) Stimolare le organizzazioni professionali e le comunità accademiche (e lo stesso CE) a identificare gli usi off-label e raccogliere informazioni su questi casi (es. creazione di specifico database).

25 Studi presentati al Comitato di Bioetica nel n. 10 richieste/345 studi tot n. 5 richieste/ n. 10 richieste/ n. 10 richieste/119

26 Il Comitato Etico come “sollecitatore“ di expanded access DM 8 maggio 2003 Art. 3  La fornitura [del medicinale sottoposto a sperimentazione] può essere richiesta …  […]  c) … per pazienti che hanno partecipato a una sperimentazione clinica che ha dimostrato un profilo di efficacia e tollerabilità tale da configurare la necessità, per coloro che hanno partecipato al trial, a fruire con la massima tempestività dei suoi risultati.

27 […]

A conclusione dello studio, ogni paziente partecipante ha titolo ad essere informato circa i risultati dello studio e a condividere ogni beneficio risultante, ad es. l’accesso ad interventi identificati come benefici nello studio o ad altri benefici o cure adeguate. World Medical Association Dichiarazione di Helsinki, Seoul 2008 Principi aggiuntivi per la ricerca medica associata alle cure mediche

29 LA QUESTIONE DELL’ASSICURAZIONE  Off-label ed expanded access devono essere assicurati?  A ben osservare, si tratta di una sperimentazione in cui N = 1!  E’ coperta dall’assicurazione professionale del medico?

30 In conclusione/1  Uso off-label ed expanded access sembrano avere un elevato valore etico nella prassi clinica, fondato sulla beneficità medica (a condizione che siano rispettati l’indicazione medica, una sufficiente evidenza scientifica e/clinica e il consenso del paziente)  Il ruolo di garanzia del CE non confligge minimamente con la libertà di cura del medico

31 In conclusione/2  Tuttavia la valutazione del CE non dovrebbe limitarsi alla fase di prescrizione (soprattutto in termini di evidenza scientifica e informazione al paziente),  ma dovrebbe estendersi al monitoraggio e  dovrebbe promuovere il passaggio (tramite opportuni studi) da off-label a on-label  o eventualmente evitare l’ulteriore impiego di un off- label inutile o dannoso  dovrebbe promuovere l’expanded access a conclusione della sperimentazione e prima della immissione in commercio se di beneficio per il paziente (che prima ha contribuito a validare l’effetto del farmaco!)