Figura 8.1 p indica il braccio corto (dal francese, petite) q indica il braccio lungo Figura 8.1

Figura 8.1 Bandeggio di cromosomi metafasici Bandeggio di cromosomi prometafasici Figura 8.1

Citogenetica Dato che diversi cromosomi possono avere stessa dimensione e stessa posizione del centromero, vengono adottate procedure che danno ai cromosomi un bandeggio caratteristico Per esempio: il bandeggio G I cromosomi sono trattati e colorati con il colorante Giemsa Alcune regioni si colorano più intensamente (bande scure o G) Altre regioni si colorano meno intensamente (bande chiare) Nella specie umana Alla metafase sono visibili 300 bande G Alla prometafase sono visibili 2000 bande G

Citogenetica Il bandeggio è utile per molte ragioni: 1. Permette di distinguere i cromosomi individualmente 2. Permette di determinare i cambiamenti della struttura cromosomica 3. Mette in luce la relazione evolutiva tra cromosomi di specie altamente correlate

Le mutazioni possono alterare la struttura cromosomica I cromosomi possono venire alterati principalmente in due modi 1. La quantità di informazione genetica del cromosoma può variare Deficienze/delezioni Duplicazioni 2. Il materiale genetico può restare invariato in quantità, ma venire riarrangiato Inversioni Traslocazioni

Delezione Duplicazione Traslocazione La perdita di un segmento cromosomico rispetto al parentale Duplicazione La ripetizione di un segmento cromosomico rispetto al parentale Inversione Un cambiamento nell’orientamento del materiale genetico lungo un cromosoma Traslocazione Un segmento di un cromosoma che si attacca a un cromosoma diverso Traslocazione semplice Un trasferimento unidirezionale Traslocazione reciproca Un trasferimento bidirezionale

Cromosoma 1 Cromosoma 21 Figura 8.2

Delezione Una delezione cromosomica avviene quando un cromosoma si rompe e viene perduto un frammento Figura 8.3

Delezione Le conseguenze fenotipiche delle delezioni dipendono da 1. La dimensione della delezione 2. Il materiale cromosomico deleto Sono state perduti geni essenziali? Se le delezioni hanno effetti fenotipici, questi sono in genere deleteri Per esempio, la sindrome cri-du-chat nella specie umana E’ causata da un delezione del braccio corto del cromosoma 5

Duplicazione Una duplicazione cromosomica di solito è causata da eventi anomali avvenuti durante la ricombinazione Figura 8.5

Duplicazione Come nel caso delle delezioni, le conseguenze fenotipiche delle duplicazioni sono tendenzialmente correlate alla loro dimensione Le duplicazioni che riguardano grandi segmenti cromosomici daranno più probabilmente effetti fenotipici Tuttavia a parità di estensione una duplicazione tende a essere meno deleteria di una delezione Nella specie umana, si conosce un certo numero di sindromi ben caratterizzate e causate da piccole duplicazioni cromosomiche

La duplicazione può fornire nuove funzioni geniche, generando famiglie geniche I geni nella regione duplicata possono accumulare mutazioni che alterano la loro funzione Dopo molte generazioni, essi possono avere funzioni simili ma distinte Essi diventano in questo modo membri di una famiglia genica Due o più geni che derivano da un comune progenitore sono detti omologhi Geni duplicati all’interno di una stessa specie sono detti paraloghi

Geni derivati da un gene ancestrale comune Figura 8.6

I geni delle globine codificano subunità proteiche che legano l’ossigeno Nel corso di 500-600 milioni di anni, il gene ancestrale della globina è stato duplicato e alterato al punto che oggi esistono 14 geni paraloghi, localizzati su tre diversi cromosomi, che fanno parte di una famiglia genica I differenti geni paraloghi svolgono funzioni simile ma distinte Tutti legano l’ossigeno La mioglobina serve a immagazzinare l’ossigeno nelle cellule muscolari Diverse globine si trovano nei globuli rossi in diversi stadi dello sviluppo In funzione delle loro caratteristiche che rispecchiano la richiesta di ossigeno di embrione, feto e adulto

Espresse precocemente nella vita embrionale Espresse a livelli massimi durante il secondo e terzo trimestre di gestazione Espressa dopo la nascita Duplicazione Più adatta a legare e conservare l’ossigeno nelle cellule muscolari Più adatta a legare e trasportare l’ossigeno mediante i globuli rossi Figura 8.7

Duplicazioni e famiglie geniche La maggior parte delle piccole duplicazioni cromosomiche non hanno effetti fenotipici Esse sono importanti perché forniscono materiale di partenza per creare geni aggiuntivi E portare in ultimo alla formazione di famiglie geniche Una famiglia genica consiste di due o più geni simili tra loro

Inversioni Un’inversione cromosomica è un segmento che è stato ruotato nell’orientamento opposto Il centromero è escluso dalla regione invertita Il centromero è incluso nella regione invertita Figura 8.8

In un inversione, la quantità totale di informazione genetica resta identica Perciò la maggior parte delle inversioni non ha conseguenze fenotipiche In rari casi, le inversioni possono alterare il fenotipo di un individuo Effetto del punto di rottura Le rotture possono interessare un gene essenziale Effetto di posizione Un gene viene ricollocato in modo da alterarne la sua espressione Circa il 2% della popolazione umana è portatore di inversioni che sono riconoscibili al microscopio ottico La maggioranza sono fenotipicamente normali Alcuni però producono progenie con anomalie genetiche

Eterozigoti per l’inversione I soggetti con una sola copia normale del cromosoma e una copia invertita sono definiti eterozigoti per l’inversione Questi soggetti possono essere fenotipicamente normali Ma sono caratterizzati da un’elevata probabilità di produrre gameti aberranti L’anomalia si deve al crossing-over all’interno del segmento invertito Durante la meiosi I, i cromosomi omologhi formano la sinapsi Perchè essa si formi tra il cromosoma normale e quello invertito è necessaria la formazione di un’ansa di inversione Se all’interno dell’ansa avviene un crossing-over si produrranno dei cromosomi altamente anormali

Figure 8.9

Traslocazione La traslocazione ha origine quando un segmento cromosomico va ad attaccarsi a un cromosoma diverso Nella traslocazione reciproca due cromosomi non omologhi si scambiano del materiale genetico Le traslocazioni reciproche possono formarsi secondo due diversi meccanismi 1. Rottura cromosomica e riparazione del DNA 2. Crossing-over ineguale

Traslocazione Nelle traslocazioni reciproche non si assiste a un cambiamento della quantità di materiale genetico, ma piuttosto a un suo riarrangiamento Per questo motivo esse sono anche chiamate traslocazioni bilanciate Le traslocazioni reciproche, così come le inversioni, non hanno in genere conseguenze fenotipiche In alcuni casi, tuttavia, esse causano effetto di posizione

Per esempio: la sindrome di Down di tipo familiare Nel caso delle traslocazioni semplici il trasferimento di materiale genetico è unidirezionale Per questo motivo esse sono anche chiamate traslocazioni sbilanciate Le traslocazioni sbilanciate sono associate ad anomale fenotipiche o anche a letalità Per esempio: la sindrome di Down di tipo familiare In questa sindrome, è presente una traslocazione di gran parte del cromosoma 21 sul cromosoma 14 I portatori della traslocazione possiedono perciò tre copie di molti geni del cromosoma 21 Per questo motivo essi risultano affetti dalla sindrome di Down E la sindrome in questo caso presenta familiarità perché può essere trasmessa da una persona con un fenotipo normale che porta un cromosoma traslocato a più soggetti della progenie

Questa traslocazione insorge quando La traslocazione implicata nella sindrome di Down di tipo familiare è un esempio di traslocazione robertsoniana Questa traslocazione insorge quando Avvengono delle rotture alle estremità dei bracci corti di due cromosomi acrocentrici non omologhi I frammenti più grandi si fondono in corrispondenza delle regioni centromeriche e si forma un unico cromosoma metacentrico o submetacentrico I piccoli frammenti acentrici vengono perduti Questo tipo di traslocazione è il riarrangiamento cromosomico più frequente osservato nella specie umana Circa un caso su 900 nascite

Traslocazioni bilanciate e produzione dei gameti I portatori di traslocazioni bilanciate hanno un rischio più elevato di produrre gameti sbilanciati Questo dipende dalla segregazione cromosomica alla meiosi I Durante la meiosi I, i cromosomi omologhi formano la sinapsi Nel caso di cromosomi traslocati si deve formare una struttura a croce affinché la sinapsi avvenga correttamente

Figura 8.11

La segregazione cromosomica può avvenire secondo tre modalità: 1. segregazione alternata Segregano in una stessa cellula i cromosomi ai lati opposti della struttura a croce Ciò produce gameti sbilanciati Entrambi porteranno un assetto completo di geni e perciò saranno vitali 2. segregazione adiacente-1 Segregano in una stessa cellula i cromosomi adiacenti non omologhi Entrambi porteranno duplicazioni e delezioni e perciò non saranno vitali

3. segregazione adiacente-2 Segregano in una stessa cellula i cromosomi adiacenti omologhi Ciò produce gameti sbilanciati Entrambi porteranno duplicazioni e delezioni e perciò non saranno vitali

Figura 8.11

Invece, la segregazione adiacente-2 è molto rara La segregazione alternata e la segregazione adiacente-1 sono le modalità più frequenti Avvengono all’incirca con la stessa frequenza Invece, la segregazione adiacente-2 è molto rara Perciò, un individuo con una traslocazione reciproca di solito produce quattro tipi di gameti Due di essi sono vitali e due no Questa condizione si definisce semisterilità

8.2 Variazioni nel numero cromosomico Il numero di cromosomi può variare secondo due modalità Variazioni della ploidia Variazioni complete del numero di assetti cromosomici Aneuploidia Variazioni del numero di particolari cromosomi all’interno di un assetto Le variazioni della ploidia sono rare negli animali e frequenti nelle piante L’aneuplodia è una condizione anomala

Figura 8.12 Questo è un soggetto trisomico Gli organismi poliploidi haanno tre o più assetti cromosomici Questo è un soggetto monosomico

Aneuploidia Il fenotipo di qualunque specie eucariotica è influenzato da migliaia di geni diversi L’espressione di questi geni deve essere coordinata strettamente per produrre il fenotipo normale L’aneuploidia di solito causa un fenotipo anomalo Essa porta a sbilanciamento deIla quantità dei prodotti genici Tre copie portano nella media a una produzione del 150% Un singolo cromosoma può avere centinaia o anche migliaia di geni

In molti casi gli effetti sono deleteri e questi individui hanno minori opportunità di sopravvivenza rispetto al soggetto euploide Figura 8.13

Aneuploidia Gli effetti negativi dell’aneuplodia sono stati scoperti per la prima volta negli anni 1920 da Albert Blakeslee e i suoi colleghi Essi studiavano lo stramonio (Datura stramonium) Tutti le 12 possibili forme di trisomia producevano la formazione di una capsula (il frutto essiccato) fenotipicamente distinta Inoltre, le piante aneuploidi presentavano altri caratteri morfologicamente distinguibili Tra cui alcuni deleteri

Blakeslee notò che questa pianta è “debole e piegata con le foglie strette e ritorte.” Figura 8.14

Aneuploidia Durante la formazione dei gameti avvengono frequenti eventi di alterazioni del numero cromosomico Circa 5-10% degli embrioni presentano un numero cromosomico anormale nella specie umana E circa il 50% degli aborti spontanei sono dovuti a questa anomalia In pochi casi, la progenie può sopravvivere all’anomalia numerica che ha ereditato

Le aneuploidie autosomiche compatibili con la vita sono le trisomie 13, 18 e 21 Esse riguardano cromosomi relativamente piccoli Le aneuploidie dei cromosomi sessuali hanno di solito effetti meno gravi rispetto a quelle autosomiche Ciò è dovuto al fenomeno della inattivazione del cromosoma X Tutti i cromosomi eccetto uno sono convertiti in corpi di Barr Gli effetti fenotipici possono essere dovuti a: 1. Espressione dei geni X-linked durante le fasi embrionali che precedono l’inattivazione 2. Sbilanciamento del dosaggio genico di geni pseudoautosomici

Alcune aneuploidie umane sono influenzate dall’età dei genitori Per esempio: la sindrome di Down (trisomia 21) compare più probabilmente con l’aumentare dell’età materna Figura 8.15

L’effetto dell’età materna può dipendere dall’età dell’oocita La sindrome di Down è causata da un errore di segregazione del cromosoma 21 Questo evento di non disgiunzione è più frequente alla meiosi I dell’oocita L’effetto dell’età materna può dipendere dall’età dell’oocita Gli oociti primari nei mammiferi sono prodotti nell’ovario durante la vita fetale E restano arrestati alla profase I fino al momento dell’ovulazione Perciò all’aumentare dell’età in una donna gli oociti primari sono rimasti in profase I per un periodo di tempo progressivamente maggiore Ciò può contribuire all’aumento della frequenza di non disgiunzione