Paresi oculari nel diabetico ALESSANDRO TESSITORE I CLINICA NEUROLOGICA SECONDA UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI DIABETE MACULA E TRAZIONI, NAPOLI, CASTEL SANT’ELMO 17 E 18 APRILE 2015

Neuropatia diabetica Il Diabete è la causa più comune di neuropatia nei paesi industrializzati (Said, 2007) L’interessamento diffuso o focale del SNP è complicanza frequente del diabete mellito tipo I e II Prevalenza variabile dall’8% delle nuove diagnosi al 50% dei pazienti con lunga durata di malattia (Boulton et al. 2005) Classificazione basata sulla distribuzione del deficit Fedele et al. 1997 32%, Dick et al. 1993 50%

Neuropatie Diabetiche: Classificazione - FORME DIFFUSE Polineuropatia distale simmetrica sensitivo-motoria (DPN) Neuropatia diabetica autonomica (DAN) - FORME FOCALI Mononeuropatie Plessopatie Radicolopatie Neuropatie craniali Edwards et al. 2008

Neuropatie Diabetiche: Classificazione Polineuropatia distale simmetrica sensitivo-motoria Mononeuropatie craniali e troncali Mononeuropatie da intrappolamento Neuropatie prossimali Sensory loss O  +++ Pain +  +++ Tendon reflexes N  Motor deficit O  + Sensory loss O  + Tendon reflexes  O Motor deficit +  +++ Tendon reflexes N Sensory loss +  +++ Pain +  ++

Mononeuropatie craniali Forma meno comune di neuropatia diabetica Interessa prevalentemente i nervi oculomotori (talvolta anche il VII n.c.) III e VI n.c. e raramente IV n.c. L’associazione di più nervi oculomotori è molto rara Incidenza dell’1% nei diabetici vs 0.1% della popolazione generale Il diabete è responsabile del 25-30% delle forme acute di paresi oculari negli over 45 0,97 vs 0,13 nei non diabetici Prevalenza dipendente dalla durata di malattia: dallo 0,4 % dei pazienti ad almeno 10 anni dalla diagnosi allo 0,97% dei diabetici da almeno 25 anni. Patients with diabetes have a 10-fold increase in the incidence of cranial nerve palsies, with an incidence of 1% among diabetics compared with an incidence of 0.1% for the nondiabetic population Jeganathan et al. 2008

Mononeuropatie craniali: epidemiologia III n.c. VI n.c. IV n.c. Barton, 2009

Patogenesi della neuropatia diabetica In brief, both metabolic and ischemic mechanisms have a role in diabetic neuropathies. Metabolic factors seem to prevail in LDDP, whereas an inflammatory process superimposed on ischemic nerve lesions seems to be responsible for severe forms of focal neuropathies. (Medscape) Attivazione via dei polioli, iperglicazione delle proteine strutturali , stress ossidativo Trattamento in generale 1 a) controllo della iperglicemia b) inibizione dell’aldoso reduttasi c) apporto dietetico di mioinositolo d) apporto vitaminico e) gangliosidi f) gestione del dolore g) trattamento delle neuropatie da intrappolamento h) gestione della n. autonomica e del piede diabetico Deli et al. 2013

Neuropatie craniali: Ipotesi vascolare Sofferenza ischemica dei vasa nervorum in sede centrofascicolare dove transitano le fibre destinate alla muscolatura oculare estrinseca. Esordio acuto e evoluzione verso restitutio ad integrum Differente patogenesi nelle forme distali simmetriche: alterazioni metaboliche indotte dalla ipergli- cemia (attivazione della via dei polioli, glicazione non enzimatica delle proteine con accumulo di AGE, aumento dello stress ossidativo, aumentata attività della PKC) e una diffusa patologia dei capillari endo- neurali da esse indotta sono considerati i momenti patogenetici fondamentali per l’insorgenza del danno diffuso del sistema nervoso periferico in pazienti con diabete mellito.

Neuropatie craniali: Ipotesi vascolare Le fibre autonomiche decorrono più superficiali lungo il III n.c, giustificando il risparmio della motilità pupillare nella maggioranza dei casi. -Two serial section studies performed in patients with third cranial nerve palsy demon- strated a centrofascicular lesion of the nerve in its intracavernous portion.30,31 Le fibre autonomiche decorrono più superficiali lungo il III n.c. e pertanto durante l’attraversamento del seno cavernoso ricevono il nutrimento necessario per imbibizione ematica, giustificando il risparmio della motilità pupillare nella maggioranza dei casi. La sede del danno ischemico acuto può essere tuttavia diversa nel singolo paziente. I dati anatomici fino a ora disponibili hanno portato alla conclusione che la sede dell’occlusione vascolare fosse a livello del tronco ner- voso con interessamento prevalente delle fibre centro- fascicolari. L’uso sempre più frequente della RMN cere- brale ha tuttavia permesso di dimostrare che, almeno in qualche caso, la patologia vascolare (ischemica o emor- ragica) può anche essere localizzata a livello del nucleo del nervo oculomotore e/o nel suo tragitto all’interno del sistema nervoso centrale (18).

Fattori predisponenti Età avanzata Lunga durata di malattia Insoddisfacente compenso glicemico (HbA1c ) Coesistenza di ipertensione arteriosa Coesistenza di “sindrome metabolica” Retinopatia diabetica Diabete tipo II > Diabete tipo I Mancanza di associazione significativa con la DPN a testimoniare la differente patogenesi Greco et al. 2009

Mononeuropatie craniali: clinica Esordio acuto (poche ore o giorni) Dolore orbitario o frontale nel 50% dei casi Diplopia binoculare e strabismo paralitico (III n.c., IV n.c., VI n.c.) Ptosi palpebrale (III n.c.) L’oftalmoplegia nel soggetto diabetico portatore di altre patologie oculari che agiscono negativamente sul visus, come la cataratta e la retinopatia, può non associarsi a diplopia. Le neuropatie craniali hanno un esordio nel giro di poche ore o giorni

Cenni anatomici III n.c. IV n.c. VI n.c. Elevatore palpebra Retto superiore Retto inferiore Retto mediale Obliquo inferiore IV n.c. Obliquo superiore VI n.c. Retto laterale ???

Paralisi dell’oculomotore comune Paralisi del III n.c. di destra Ptosi palpebrale Strabismo divergente (exotropia) Occhio deviato in basso e in fuori Diplopia nello sguardo verso l’alto e verso il lato opposto a quello affetto

Paralisi dell’abducente Paralisi del VI n.c. di destra Occhio deviato medialmente Strabismo convergente (esotropia) Diplopia orizzontale nello sguardo laterale verso il lato affetto

Paralisi del trocleare Paralisi del IV n.c. di destra Diplopia verticale verso il basso e verso il lato opposto a quello affetto Miglioramento dello strabismo e della diplopia se la testa è inclinata verso la spalla del lato non affetto (i.e. torcicollo oculare compensatorio) Il paziente può lamentare solo difficoltà a leggere o scendere le scale perché la diplopia compare nello sguardo verso il basso

Management Diagnosi di esclusione Valutazione del profilo di rischio a supporto della diagnosi PA BMI Durata malattia (anni) HbA1c Colesterolo totale Colesterolo HDL Trigliceridi Controllo glicemico (ottimizzazione della terapia) Controllo dei fattori di rischio * *** correzione dell’ipertensione, della dislipidemia, rivalutazione del rischio ischemico (Eco tsa, terapia antiaggregante ecc) The evaluation and management of cranial nerve palsies in diabetic subjects is controversial, but we believe most of these patients can be observed with sequential examina- tions; nevertheless, if new neurologic signs or symptoms appear, or the nerve palsy progresses, repeat neurologic evaluation with neuroimaging is warranted.

Management Diagnosi differenziale Neuroimaging Neoplasie intracraniche Aneurismi intracranici Traumi Malattie neuromuscolari Processi infettivo-infiammatori Malattie demielinizzanti Oftalmopatia tiroidea Neuroimaging Image: aneurisma intracavernosi di destra

Red flags “The pupil rule”: la motilità pupillare è risparmiata nel 75% delle paralisi oculari ischemiche, ed è coinvolta nel 90% delle forma aneurismatiche Multicranial nerve palsy: l’interessamento simultaneo di più nervi cranici è evenienza molto rara nelle paresi diabetiche Oculomotor synkinesis: sospettare una patologia compressiva (ad es. nel tentativo di adduzione si eleva la palpebra o si costringe la pupilla) The most common published clinical signs ofoculomow( synkinesis consist of elevation of the upper eyelid on attempted down gaze or adduction, adduction of the eye on attempted upgaze or downgaze, and constriction of the pupil on attempted adduction

Oculomotor synkinesis In posizione primaria di sguardo Adduzione OS nello sguardo verso l’alto Adduzione e elevazione palpebra OS nello sguardo verso il basso

Caso clinico 1 G.E. ♂ di anni 67, diabetico da 16 anni Ptosi palpebrale in OS, diplopia nello sguardo verso l'alto e laterale verso destra con dolore in sede frontale EON: deficit del retto mediale sinistro, del retto superiore e inferiore sn da paralisi del III n.c. di sinistra RM Commento: esempio di paralisi ischemica del III n.c. in pz diabetico con lunga durata di malattia

Caso clinico 2 A.R. ♀ di anni 62, diabetica e forte fumatrice Esordio subacuto di ptosi palpebrale e diplopia nello sguardo verso destra e cefalea emicranio sinistro EON: deficit dell’elevatore della palpebra, del retto mediale di sinistra per paralisi del III n.c. di sinistra Alterata motilità pupillare RM Red flag: “The pupil rule” impone l’approfondimento in imaging! Innervazione: l ramo superiore innerva il muscolo retto superiore dell'occhio; l'inferiore invece i muscoli retto mediale, retto inferiore e obliquo inferiore. Dal ramo nervoso che si dirige verso quest'ultimo muscolo origina la radice breve del ganglio ciliare trasportando le fibre pregangliari provenienti dal nucleo di Edinger-Westphal. Caso clinico.Diabete mellito tipo II da ca. 10 anni in trattamento con ipoglicemizzanti orali Fumatrice di 20 sigarette/die Ipertensione in trattamento da 2 anni Esordio subacuto di ptosi palpebrale e diplopia binoculare nello sguardo verso destra e cefalea fronto-temporo-parietale sinistra Visita neurologica a 7 gg dall’esordio Ptosi palpebrale, strabismo divergente e diplopia massima nello sguardo verso destra secondaria a deficit del retto mediale di sinistra per paralisi del III n.c. di sinistra Alterazione del riflesso fotomotore in occhio sinistro (alterata risposta diretta e consensuale da lesione della via efferente) PA: 140/80 mmHg Stick glicemico: 124 mg/dl Esami ematochimici HbA1c 7,2 % Colesterolo totale 195 mg/dl Trigliceridi 120 mg/dl VES 1ᵃ ora: 54; 2ᵃ ora: 105 Proteina C reattiva: 3,26 mg/dl Fibrinogeno: 575 mg/dl (v.n. 220-500) RM encefalo senza mdc Infiltrazione neoplastica del seno cavernoso di sinistra da tumore del rinofaringe

Elevazione palpebra OS Caso clinico 3 S. C. ♀ di anni 52, diabetica Esordio acuto di cefalea e paralisi completa III n.c. sn con alterata motilità pupillare Risoluzione incompleta con sviluppo di sincinesie oculomotorie Adduzione OS Elevazione palpebra OS Angio-TC: aneurisma della arteria comunicante posteriore di sinistra, trattato con clippaggio in emergenza

Decorso e prognosi Evoluzione spontanea verso una completa guarigione nel giro di settimane o pochi mesi nella grande maggioranza dei casi

Le nuove frontiere Le complicanze metaboliche, micro e macro vascolari rappresentano la causa principale di morbilità e mortalità legata al diabete. Sebbene ad oggi siano stati condotti solo pochi studi sulla base genetica della neuropatia diabetica, la nuova frontiera terapeutica si pone l’obiettivo di identificare nuovi biomarkers in grado di predire il rischio e monitorare la progressione delle complicanze Ahlqvist et al, 2015

Take home message Le paresi oculari nel diabetico costituiscono una evenienza rara e generalmente ad evoluzione favorevole. La diagnosi di neuropatia craniale secondaria a diabete mellito è tuttavia una diagnosi di esclusione. Nell’iter diagnostico di una oftalmoplegia, specie in presenza di RED FLAGS, è raccomandato uno studio neuroradiologico finalizzato ad escludere altre patologie alla base della sintomatologia clinica.

Grazie per l’attenzione! Paresi oculari nel diabetico Grazie per l’attenzione!

Management Utilizzo di presidi oftalmologici se necessario Uso temporaneo di prismi di tipo “press-on” da applicare sugli occhiali Se la deviazione dovesse risultare di grande entità occlusione dell’occhio paretico Valutazione di un eventuale intervento chirurgico non prima di sei - nove mesi dall’esordio della paresi Da parte degli oftalmologi invece emerge, durante l’e - pisodio paretico, l’estrema efficacia dell’uso tempora neo di prismi di tipo “press-on” da applicare sugli occhiali, in grado di dare al paziente stesso l’opportu nità di conser vare un buon comportamento binocula re e di conseguenza un buon comfort visivo. Ovviamente, questa opportunità si rivela praticabile solo nel caso in cui la deviazione non dovesse risultare di grande entità poiché differentemente ci si trovereb be costretti a occludere l’occhio paretico. Dopo tutte queste considerazioni terapeutiche suben- tra infine la valutazione di un eventuale intervento chi- rurgico; quest’ultimo non viene mai attuato prima del sesto mese dall’insorgenza del deficit, periodo dopo il quale in genere la speranza in una regressione sponta- nea appare remota (10) Migliorini e Stefanucci, 2004