IPERURICEMIA, IPERTENSIONE E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Alessio Montereggi Cardiologia S. Luca AOU Careggi 1

INQUADRAMENTO MODERNO dell’iperuricemia cronica con deposito di urato

Continuum cardio-renal cardio-cerebrale Death Terminal HF Dementia ESRD Endothelial dysfunction and activation Micro- albuminuria CHF Secondary stroke Nefrotic proteinuria Macro- proteinuria MI and Stroke ATS, IVS LV dilation Cognitive impairment LV remodelling Cardiovascular Risk factors Wellness Frailty uric acid CVRFs High Cardiovascular Risk Events Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952 4 4

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Le evidenze scientifiche attualmente disponibili collocano l’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato in una posizione di assoluto rilievo nel contesto della patologie cardiovascolari conferendogli una responsabilità fisiopatologica certamente non trascurabile in tutte le fasi del continuum cardio-cerebro-renale che va dell’esposizione ai vari fattori di rischio, allo sviluppo di danno d’organo e alla comparsa di eventi cardiaci, cerebrali e renali. L’iperuricemia cronica, infatti, si comporta in modo non dissimile da fattori di rischio cardiovascolari tradizionali con i quali spesso si associa in una relazione talmente stretta da lasciare supporre l’esistenza di un nesso patogenetico

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Indipendentemente dalla tendenza dell’iperuricemia a combinarsi con gli altri fattori di rischio cardiovascolare è di non poca rilevanza fisiopatologica la dimostrazione, derivante da diversi studi epidemiologici, che l’iperuricemia cronica con e senza deposito di urati è un predittore indipendente di eventi cardiovascolari, a conferma dell’ipotesi di una diretta lesività vascolare dell’iperuricemia suggerita dei modelli fisiopatologici

Uricemia e ipertensione arteriosa Più alta è l’uricemia, più alta è la pressione arteriosa Tra i giovanissimi, l’uricemia è maggiore negli ipertesi che nei normotesi Nei soggetti normotesi, più alta è l’uricemia, maggiore è il rischio di sviluppare ipertensione Il miglior controllo dell’uricemia migliora il controllo dell’ipertensione arteriosa L’iperuricemia promuove sia l’aterosclerosi sia l’arteriolosclerosi 85% dei gottosi è iperteso, il 60% ha sindrome metabolica

Meccanismi fisiopatologici coinvolti nell’aumento della pressione arteriosa e del rischio CV nel pazienti iperuricemico Serum Uric Acid Pro-oxidant compounds

Rischio relativo di sviluppo di ipertensione per una differenza di 1 mg/dL di uricemia nello studio PAMELA. RR Not adjusted Adjusted for age and gender Adjusted of age, gender and PAS office ** * Office HOME 24 hours Adjusted of age, gender and PAS home Adjusted of age, gender and PAS PAD 24h (* P<0.05, **P<0.01) Bombelli M, et al. J Hypertens 2009;27:2458-2464 9

di ipertensione arteriosa Associazione tra introito salino, livelli circolanti di acido urico e rischio di insorgenza di ipertensione arteriosa Forman JP et al. Circulation. published online June 18, 2012

Livelli circolanti di acido urico e danno d’organo nell’ipertensione arteriosa mmol/L p<0.05 Viazzi F, et al. Hypertension 2005;45(5):991-6

Sopravvivenza cumulativa libera da eventi in pazienti ipertesi con e senza danno d’organo in relazione ai livelli circolanti di acido urico Cumulative Event Free Survival Months lower LVMI and lower UA lower LVMI and higher UA higher LVMI and lower UA higher LVMI and higher UA Niskanen LK, et al. Arch Intern Med 2004; 164: 1546-1551 Feig DI, et al. N Engl J Med 2008; 359: 1811-1821

Iperuricemia, ipertensione e rischio cardiovascolare L’iperuricemia è direttamente correlata all’ipertrofia ventricolare sn, alla fibrillazione atriale parossistica, allo scompenso cardiaco ed agli eventi coronarici. Pz. con scompenso cardiaco risultano iperuricemici nel 60% dei casi. In questi casi il livello di iperuricemia correla con la classe NYHA Il rischio tra iperuricemia e patologie cardiovascolari inizia con valori > 5 mg/dl La gotta ha una strettissima correlazione con la mortalità per tutte le cause e con la mortalità cardiovascolare in particolare

Malattia da depositi di urato e malattia coronarica: Studio Framingham The relationship between gout, not associated with the use of diuretics, and the development of coronary heart disease was examined in 5209 subjects originally enrolled in the Framingham Study. Based on 32 years of follow-up, the two year incidence of gout was six times greater in men (3.2/1000) as compared to women (0.5/1000). For both sexes, the incidence of gout showed no clear relationship with age. Among men who never received diuretics, those afflicted by gout, as compared to those without gout, experienced a 60% excess of coronary heart disease (95% confidence limits, 1.1–2.2), primarily attributed to a two fold excess of angina pectoris (95% confidence limits, 1.2–3.1). Although gout was usually associated with other atherogenic risk factors, control of systolic blood pressure, total cholesterol, alcohol intake, body mass index, and diabetes failed to alter the effect of gout on the preceding coronary events in men. For women, there were no significant associations between gout and coronary heart disease. We conclude that gout, unrelated to the intake of diuretics, imparts an additional risk of coronary heart disease in men, unexplained by clinically measured risk factors. Abbott RD et al. J Clin Epidemiol. 1988;41(3):237-42

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari A questo riguardo lo studio di Framingham ha fornito una delle prime dimostrazione di un aumento del rischio di malattia coronarica e di angina pectoris (rischio relativo pari a 1.6 e 1.8, rispettivamente) nei pazienti di sesso maschile con iperuricemia cronica con deposito di urati. Questo eccesso di rischio persisteva anche dopo aggiustamento per età, pressione sistolica, colesterolemia, body mass index, diabete ed assunzione di alcol.

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari In linea con queste evidenze, l’analisi dei dati derivanti da 5.926 cittadini statunitensi partecipanti al National Health and Nutrition Survey (NHANES I) seguiti nel corso di un follow-up medio di 16.4 anni ha dimostrato una relazione positiva tra aumento dei livelli di uricemia e mortalità cardiovascolare; per ogni mg/dL di aumento dell’uricemia la mortalità cardiovascolare aumentava del 9% negli uomini e del 26% nelle donne.

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Analizzando i dati del programma di screening condotto nel Chang Gung Memorial Hospital in Taiwan dal 2000 al 2006 risulta evidente un rischio di eventi cardiovascolari fatali decisamente superiore nei pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato rispetto a quello osservato in quelli senza malattia da deposito di urato.

Taiwanese National Death Registry Follow-up 6 anni, 61 Taiwanese National Death Registry Follow-up 6 anni, 61.527 soggetti (34126 uomini, 27401 donne) Hazard ratio (HR) per mortalità per tutte le cause - normouricemia, iperuricemia, ed iperuricemia + gotta Normouricemia Iperuricemia Iperuricemia + Gotta HR (IC al 95%) p Modello 1 riferimento 1.25 (1.10,1.41) < 0.001 2.33 (1.80,3.01) Modello 2 1.14 (1.01,1.29) = 0.036 1.64 (1.26,2.13) Modello 3 1.11 (0.98,1.26) = 0.114 1.55 (1.18,2.02) = 0.001 Modello 4 1.07 (0.94,1.22) = 0.283 1.46 (1.12,1.91) = 0.005 Modello 1, non aggiustato Modello 2, aggiustato per età e genere Modello 3, aggiustato per età, genere e componenti della sindrome metabolica Modello 4, aggiustato per età, genere, componenti della sindrome metabolica e proteinuria IC = intervallo di confidenza Kuo C, et al. Rheumatology 2010, 49:141-146

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Analogamente, nel Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) è stato osservato un più elevato rischio di eventi coronarici, mortalità per infarto miocardico, mortalità cardiovascolare e mortalità per tutte le cause nei pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato rispetto a quello osservato in quelli senza malattia da deposito di urato

Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) Follow up 17 anni, 9105 uomini (41-63 anni) con rischio per CHD superiore alla media, ma senza CHD durante il trial Solo l’ iperuricemia con deposito di urato rimaneva un fattore di rischio indipendente per mortalità da CHD dopo aggiustamento per i fatttori di rischio cardiovascolare comuni (+ uso di diuretici ed aspirina, e creatininemia) Hazard ratio = Presenza versus Assenza di iperuricemia Hazard ratio = Presenza versus Assenza di gotta in pazienti iperuricemici Morte per MI 1.06, p = 0.43 Morte per MI 1.35, p = 0.09 Morte per CHD 1.12 p = 0.13 Morte per CHD 1.35 (1.06-1.72) p = 0.01 Morte per CVD 1.13 p = 0.06 1.21, p = 0.02 Morte per CVD 1 2 1 2 MI, Infarto miocardico CHD, Cardiopatia ischemica CVD, Tutte le malattie cardiovascolari Krishnan et al. Arch Intern Med 2008, 168:1104-1110

Prevalenza dei principali fattori di rischio CV nella popolazione dello studio di Brisighella (anni 2008) Cicero AFG, Borghi C, Clin Lipidol 2011

Aumentata prevalenza della sindrome metabolica nei pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato Choi HK et al. Arthritis Rheum 2007; 57:109-15

Effetto della terapia ipouricemizzante sulla pressione arteriosa in adolescenti con ipertensione di recente diagnosi 0.8 mm Hg (95% CI, 3.4 to − 2.9) -6.3 mm Hg (95% CI, -3.8 to − 8.9) -0.3 mm Hg (95% CI, 2.3 to − 2.1) -4.6 mm Hg (95% CI, -2.4 to − 6.8) mean 24-hour ambulatory blood pressure P=0.001 Feig DI et al. JAMA 2008; 300(8):924- 932

Survival Without Diabetes (%) I livelli circolanti di acido urico predicono l’insorgenza di diabete di tipo 2 in pazienti ospedalizzati con ipertensione arteriosa: Studio MAGIC Survival Without Diabetes (%) Years Viazzi F et al. Diabetes Care. 2011; 34:126-8

Curve Kaplan-Meier per la mortalità cardiovascolare in 2,726 pazienti con diabete di tipo 2 stratificata per terzili sesso-specifici di acido urico I più elevati livelli circolanti di acido urico sono risultati associati con un aumentato rischio di mortalità cardiovascolare, con un aumento del 20% del rischio CVD per ogni deviazione standard (95 μmol/l ≈1.6 mg/dL) di incremento dell’uricemia, independentemente da età, sesso, fattori di rischio tradizionali, uso di farmaci ed altri potenziali fattori di confondimento. Zoppini et al., Diabetes Care 32:1716–1720, 2009 25

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Sulla base di questi dati è stato proposto che il target di uricemia <6 mg/dL indicato dalle linee guida per i pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato possa essere considerato anche ai fini della prevenzione cardiovascolare.

(high normal [>5.2 mg/dl]) or frankly elevated [>6.0 mg/dl]) Hypertension, Prehypertension Increased uric acid (high normal [>5.2 mg/dl]) or frankly elevated [>6.0 mg/dl]) Demographic (movement from rural to urban communities, westernization, immigration to Western cultures) Renal disease (reduced GRF, Microalbuminuria) Metabolic syndrome Obstructive sleep apnea Vascular disease (carotid, peripheral, coronary artery) Stroke Vascular dementia Pre- eclampsia Inflammation markers (CRP, PAI-1, soluble intercellular adhesion molecule type 1) Endothelial dysfunction Sex and race (postmenopausal women, blacks) Heart failure

Effetto dell’iperuricemia sulla funzione endoteliale in pazienti iperuricemici ad aumentato rischio cardiovascolare: il trattamento con allopurinolo (3 mesi) migliora la vasodilatazione flusso mediata Mercuro G, et al. Am J Cardiol 2004;94:932–935

La riduzione dei livelli circolanti di acido urico in corso di trattamento con losartan è associata ad una riduzione degli outcome cardiovascolari: Analisi Post Hoc dello studio RENAAL Smink PA et al. Journal of Hypertension 2012, 30:1022–1028

mean group difference of −0.16 mg/dL (95% CI −0.30 to −0.01; P=0.031) Studio RENAAL: livelli medi di acido urico durante il follow-up fra i pazienti nel gruppo losartan e nel gruppo placebo Studio RENAAL: HR, incidenza dell’outcome renale (raddoppio delle creatinina o ESRD) in funzione delle variazioni dei livelli circolanti di acido urico a sei mesi 8.0 – 7.8 – 7.6 – 7.4 – 7.2 – 7.0 – 6.8 – 6.6 – 6.4 – 6.2 – 6.0 – Risk reduction per 0.5 mg/dL serum Uric Acid decrement: = 6% (95% CI = 10-3) Placebo 2.0 - P<0.001 1.5 - Uric Acid (mg/dL) Losartan 1.0 - mean group difference of −0.16 mg/dL (95% CI −0.30 to −0.01; P=0.031) 0.5 - 0 6 12 18 24 30 36 48 Time (months) n. of pts Losartan 751 678 606 564 504 461 335 93 Placebo 762 664 590 523 482 425 302 72 0.0 - +2.0 +0.6 0.0 -0.6 -1.7 Month 6 change Uric Acid (mg/dL) Miao Y et al. Hypertension 2011;58:2-7 30

Effetti del trattamento con allopurinolo sulla progressione della malattia renale cronica e sul rischio cardiovascolare UA changes (mg/dl) allopurinol control P=0.0001 eGFR change (mL/min/1.73m2) P=0.018 0 10 20 30 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 control allopurinol Cardiovascular event free Secondo studi di paleontologia genetica la perdita di questo gene si deve far risalire al Miocene, cioè al periodo compreso fra 10 e 20 milioni di anni fa. Goicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388–1393 31

della terapia ipouricemimizzante è favorire L’obiettivo della terapia ipouricemimizzante è favorire la dissoluzione dei cristalli di urato e prevenirne la formazione Linee Guida EULAR 2011 Zhang W et al., Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324

Il target da raggiungere è <6 mg/dL La terapia di prima linea sono gli inibitori della xantina ossidasi: Allopurinolo o Febuxostat