“FIBROSI NEFROGENICA SISTEMICA” “MDC RADIOLOGICI E REAZIONI AVVERSE” Problematiche cliniche nella prevenzione e terapia “FIBROSI NEFROGENICA SISTEMICA” Paolo RICCI Dipartimento di Scienze Radiologiche, Oncologiche ed Anatomopatologiche

La prima descrizione Dr. Shawn Cowper, an assistant professor of dermatology and pathology at Yale University School of Medicine in New Haven, CT, was the first to identify the condition in 2000 “it closely resembles scleromyxoedema, yet has significant enough clinical and histopathological differences to warrant its designation as a new clinicopathological entity” “ I think that represents a small fraction of how many cases there actually are. There are easily hundreds, and possibly over a thousand. Many aren't even suspected at this point “

La clinica E’ una malattia molto rara che è stata riscontrata solo in pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 mL/min/1.73 m2) e insufficienza renale acuta Colpisce prevalentemente la CUTE con: chiazze rosse o brune o papule ispessimento della pelle degli arti e del tronco difficoltà di movimento, contratture e immobilità gonfiore alle mani e piedi; possono comparire lesioni vescicolari bruciore, prurito, dolore acuto nelle zone colpite Può colpire anche organi non cutanei come POLMONI, FEGATO, MUSCOLI E CUORE

La clinica Ispessimento Iperpigmentazione Papule Noduli sottocutanei

Girardi M et al , J Am Acad Dermatol, December 2011

L’ etiologia L’etiologia della NSF non è nota con chiarezza, ma sembra essere MULTIFATTORIALE Sono stati considerati elementi scatenanti: - Chirurgia e/o comparsa di trombosi o di altro danno vascolare (Cowper 2003); - Stati infiammatori o pro-infiammatori (Sadowski 2007); - Somministrazione di elevati dosi di eritropietina (Swaminathan 2006) EPO has fibrogenic properties; Patients who developed NSF received more than 2x the normal EPO dose; EPO use increased after the 1997 Dialysis Outcomes Quality Initiative guidelines; - Più recentemente l’uso di mdc a base di gadolinio (Grobner 2006), sebbene esistano report che documentano episodi di NSF senza esposizione preventiva al Gd (Wahba 2007, Collidge 2007, Todd 2007).

Etiologia: il ruolo del Gadolinio 9 pz sottoposti ad angio-RM in 2 anni 5/9 sviluppano NFS in 2- 4 settimane MdC: gadodiamide 5 pazienti presentano bicarbonati < 21 (media 19.7) Ipotesi: acidosi + GD

Swaminathan, 2008

Patogenesi: il Gd nella cute All gadolinium particles detected were most frequently located in areas of fibrosis

Free Gadolinium in Skin Gadolinium is released from the chelate The higher the amount of free gadolinium released in the body the lower the stability, the higher the dose, the slower the elimination of the chelate from the body The gadolinium released from the chelate may stay in the skin of patients for as long as 11 months following the admnistration of a gadolinium chelate High WA et al. J Am Acad Dermatol. 2007;56:21-26

Patogenesi: transmetallazione a likely cause of NSF is transmetallation, which involves the breaking of the bond between the toxic metal gadolinium and the ligand (or chelate), the part of the contrast agent that is supposed to block the escape of the free gadolinium ion the available studies indicate that agents with the cyclic structure have the strongest bonds between the gadolinium ion and the ligand molecule. Therefore, the cyclic agents may be safer than linear agents with respect to NSF. E.Kannal, ARRS Society Meeting, Blue Ribbon Panel on MR Safety,2007

Patogenesi: il ruolo dei fibroblasti Gd libero nei tessuti Gd circondato da macrofagi tissutali Citochine (TGF-β) Attrae fibrociti circolanti Fibrosi

Haemel AK et al , Int J Dermatol, 2011, 50, 659-666

Epidemiologia Retrospective review from 2 hospitals 31 biopsy confirmed cases of NSF 15 - NSF after GBCA 16 - NSF without MR imaging at either hospital 3 high dose GBCA at other institution 2 probably received high dose GBCA 11 no information of GBCA administration

Epidemiologia In pazienti con eGFR < 15 l’emodialisi è associata ad una significativa riduzione di NSF Nessun paziente sottoposto a emodialisi nel medesimo giorno dell’esposizione al Gd ha sviluppato NSF L’incidenza di NSF in pazienti che hanno ricevuto una dose standard (0.1 mmol/Kg) è 0 su 74,124 pazienti (86% Gadodiamide) L’incidenza è stata inferiore in pazienti trattati con dose singola ripetuta (0 in 5725) piuttosto che in quelli sottoposti a singola dose elevata (9 in 5119)

Terapia Non esiste una terapia mirata Il miglioramento della funzionalità renale riduce o blocca la progressione di malattia L’emodialisi sembra in grado di rimuovere il Gd - sino al 98% in tre sessioni Trapianto renale

Il problema della dose

Il problema della dose In Japan, high-dose (>0.2 mmol/kg weight) administration of GBCAs is extremely uncommon. In addition, contrast-enhanced MR angiography, which usually needs a relatively large amount of GBCAs, is less commonly performed in Japan. However, underdiagnosis of NSF is unlikely to explain the numerical discrepancy of NSF incidence. The Japanese experience supports the theory that the high-dose administration of GBCAs may be a risk factor for developing NSF , and the recommendation of the European Society of Urogenital Radiology is appropriate: "In patients with CKD [chronic kidney disease stage] 4 and 5 (<30 mL/min), always use the smallest possible amount of the contrast agent to archive an adequate diagnostic examination, and never use more than 0.3 mmol/kg of Gd-CM” Tsushima Y. Radiology; 247, 2008

Il problema della dose Radiology; 253, 2009

Il problema della dose JMRI ; 31,440-446, 2010

Documento SIRM 2007 “NSF: raccomandazioni per l’uso degli agenti di contrasto a base di gadolinio” DOSAGGIO CREATININA SIERICA E GFR - è fortemente suggerito in tutti i pazienti con note anamnestiche sospette per insufficienza renale - è assolutamente indispensabile in tutti i pazienti con storia clinica di IR, per definire il grading della malattia Il valore della creatininemia non deve essere antecedente ai 30 gg, a meno di significative modificazioni del quadro clinico GRUPPO DI LAVORO: SIRM (Società Italiana di Radiologia Medica) SIN (Società Italiana di Nefrologia) AINR (Associazione Italiana di Neuroradiologia)

ACR Guidelines 2008 Based on current knowledge it is estimated that patients with severe CKD have a 1% to 7% chance of developing NSF after exposure to GBCM (gadodiamide) ………. There is no proof that any GBCM is completely safe in this patient group (CKD 4 or 5); however, at the present time, should GBCM use be required in these patients, some have suggested avoiding gadodiamide and considering use of macrocyclic agents. Currently, there is no evidence that patients in these groups (CKD 1 or 2) are at increased risk of developing NSF. Current consensus is that all GBCM can be administered safely to these patients.

EMEA & NFS 2009 WARNINGS per Gd ad ALTO RISCHIO: 3 CATEGORIE di MdC a BASE di GADOLINIO ALTO RISCHIO: chelati lineari non ionici (gadoversetamide e gadodiamide) e chelati lineari ionici (gadopentato) MEDIO RISCHIO:chelati lineari ionici (gadofosveset,acido gadoxetico e gadobenato) BASSO RISCHIO: chelati macrociclici (gadoterato,gadoteridolo e gadobutrolo) WARNINGS per Gd ad ALTO RISCHIO: Non utilizzare nei pazienti con gravi problemi renali e nei neonati di meno 4 settimane Dosaggio limitato alla dose minima raccomandata nei pazienti con danno renale moderato e nei bambini fino ad 1 anno di età con intervallo di almeno 7 giorni Sospendere l’allattamento per almeno 24 ore dopo il contrasto Esami di laboratorio prima del contrasto 20.11.2009

EMEA & NFS 2009 WARNINGS per Gd a BASSO e MEDIO RISCHIO: Aggiungere avvertenze alle informazioni sulla prescrizione per l’uso in pazienti con gravi problemi renali e nei pazienti sottoposti a trapianto Dosaggio limitato alla dose minima raccomandata nei pazienti con danno renale grave, nei pazienti sottoposti od in attesa di trapianto e nei bambini sino ad 1 anno si età con intervallo di almeno 7 giorni Medico e madre devono decidere se continuare o sospendere l’allattamento per almeno 24 ore dopo l’esame Esami di laboratorio prima del contrasto 20.11.2009

Wang Y et al , Radiology 2011, 260 (1), 105-111 ACR Guidelines 2010 Wang Y et al , Radiology 2011, 260 (1), 105-111

Wang Y et al , Radiology 2011, 260 (1), 105-111 ACR Guidelines 2010 Wang Y et al , Radiology 2011, 260 (1), 105-111

The reduction in risk may be attained with each of the following: 1. avoiding high doses of GBCA (>0.1 mmmol/kg) 2. avoiding non ionic linear chelates in pts undergoing dialysis and in pts with GFR <30 ml/min, especially in the setting of pro- inflammatory conditions 3. dialyzing quickly after GBCA administration for pts already in dialysis 4. avoiding GBCA in acute renal failure, especially while serum creatinine level is rising

In anuric dialysis pts iodinated contrast is preferred In stage 5 CKD pts pre-dialysis we often delay the procedure until the patient starts dialysis. Both iodinated contrast and GBCA may be used, but GBCA should be riskless. Hemodialysis possibly reduces risk in pts who need a GBCA in spite of the risk of NSF In anuric dialysis pts iodinated contrast is preferred Seminars in Dialysis, 2011 24, 5, 480-486

1. avoid gadodiamide, gadoversetamide and gadopentetate (FDA 2010) I believe that the risk of NFS is minimal at best by utilizing the following guidelines: 1. avoid gadodiamide, gadoversetamide and gadopentetate (FDA 2010) 2. do not exceed 0.1 mmol/kg dose 3. hemodyalize the day of and two consecutive days following Gd exposure and I believe, “YES”, with reasonable certainty gadolinium can be given safely to pts on dialysis Seminars in Dialysis, 2011 24, 5, 487-490

Nei pazienti ad alto rischio (GFR<30 ml/min, dializzati e trapiantati o in lista per trapianto epatico): 1. giustificare l’adozione della procedura 2. impiegare i mdc a medio e basso rischio (EMEA 2009) 3. dose minima possibile 4. evitare l’utilizzo off label del Gd 5. rispettare un idoneo intervallo temporale fra due somministrazioni

Liver transplant Retrospective evaluation of 2142 pts 709/2142 (33%) Gd exposure – 14 % in CKD5 (76% requiring dialysis) NSF: 1/709 (0.1%) CDK5: 1/74 (1.4%) AJR 2011; 197:658-662

Cosa sappiamo ad oggi La NFS è una malattia rara - 200 milioni di somministrazioni - 600 casi riportati in letteratura (425 casi ICNFDR) - quanti casi sub-clinici? Si sviluppa esclusivamente in pazienti con compromissione della funzionalità renale Esiste una significativa differenza nella prevalenza di NFS con i diversi MdC “Does low risk equal no risk?”

Cosa sappiamo ad oggi La dose cumulativa di Gadolinio, sia per quantità somministrata in singolo esame sia per ripetute dosi in un tempo relativamente breve, sembra avere un ruolo cruciale nel determinismo di NSF Ma esistono casi associati alla singola esposizione con singola dose Molti pazienti “ad alto rischio” non sviluppano NSF Il numero dei nuovi casi è drasticamente ridotto dopo il 2007 - “ an indication that we have now a pretty good idea of how to prevent it ” (Weinreb, JMRI, 2009)

“Bad times have a scientific value. These are occasions a good learner would not miss“ Ralph Waldo Emerson (1803-1882)