L’utilizzo di pannelli di geni per le forme ereditarie tumorali Università Cattolica del Sacro Cuore Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli L’utilizzo di pannelli di geni per le forme ereditarie tumorali Istituto di Genetica Medica, Università Cattolica, Facoltà di Medicina e Chirurgia Agostino Gemelli, Roma

Recently a project has been launched in UK to offer comprehensive genetic testing for nearly 100 cancer genes to all patients with incident cancer. This is currenlty fopcused on breast cancer ata single isnt…. Promoters no counseling.

Il sequenziamento del DNA di nuova generazione: indicazioni per l’impiego clinico A cura della commissione SIGU-NGS Alessandra Ferlini (GdL Genetica Molecolare) Massimo Gennarelli (GdL Farmacogenetica) Maurizio Genuardi (GdL Genetica Oncologica) Paola Grammatico (GdL Genetica Forense) Marco Seri (Membro Consiglio Direttivo SIGU) Francesca Torricelli (GdL SIGU-Sanità) Marcella Zollino (GdL Genetica Clinica) Orsetta Zuffardi (GdL Citogenetica)

Il sequenziamento del DNA di nuova generazione: indicazioni per l’impiego clinico Pannelli “pre-sequenziamento” (Targeted Resequencing): che permettono l’arricchimento di specifiche regioni genomiche prima del sequenziamento, così da analizzare un certo numero di pazienti in contemporanea e abbattere i costi. Pannelli “in silico” (Targeted Data Analysis): in questo caso si effettua un WES* e successivamente si vanno ad analizzare solo quei geni già noti per essere associati alla patologia in esame. In questo caso è possibile analizzare solo pochi campioni per corsa, a seconda del tipo di strumentazione di cui si dispone, e i costi sono maggiori *WES = Whole Exome Sequencing

Desmond et al. JAMA Oncol. 2015 1,046 BRCA1/2 negative patients NCCN criteria Myriad My Risk (25 genes) or Invitae Hereditary Cancer Syndromes (29 genes)

Variants of uncertain significance

1,260 suspected LS patients 25 gene panel

Yurgelun et al., 2015

Yurgelun et al., 2015

Issues in NGS cancer gene panel test results Mutations in genes associated with pleiotropic cancer phenotypes Mutations in low/intermediate penetrance genes VUSs

Which amount of information should be provided? Only for “traditional” genes Stepwise All genes altogether And who decides how much and what info should be conveyed? The decision has to be taken in pre-test sessions or after?

A new approach to cancer genetic counseling? No or very limited pre-test counseling (universal testing) Extensive counseling facing NGS panel testing issues

Il sequenziamento del DNA di nuova generazione: indicazioni per l’impiego clinico Le differenze rispetto ai test tradizionali riguardano in particolare gli IF* (caratteristica intrinseca agli esami NGS non mirati a singole patologie), il grande numero potenziale di VUS, eventuali informazioni socialmente rilevanti su legami biologici di parentela, e la possibilità di effettuare nel tempo più interrogazioni geniche, relative anche a problematiche non attinenti la motivazione clinica originale, sui dati archiviati. Per i pannelli patologia-specifici, l’interrogazione dei dati può essere effettuata in più stadi, iniziando dai geni più frequentemente coinvolti nella condizione in esame; quindi, se questi risultassero negativi, si procede ad indagare geni meno frequentemente coinvolti e/o per i quali siano disponibili evidenze meno chiare di nesso causale con il fenotipo. *IF = Incidental Findings

Sanger sequencing of candidate gene(s) clinical presentation) UCSC/Policlinico Gemelli flow chart for genetic testing in suspected hereditary colorectal cancer MLH1, MSH2, MSH6, (PMS2), APC, MUTYH, POLD1, POLE, BMPR1A, SMAD4, STK11, TP53, PTEN, CDH1 Suspected LS IHC done: absent protein(s) Sanger sequencing of candidate gene(s) A Suspected LS MSI-H, IHC not done: absent protein(s) Tumor testing not done Panel testing Read only MMR genes B Polyposis C Panel testing Sequential reading (depending on clinical presentation) Other suspicions D Panel testing Sequential reading (ie, MMR, then TP53, CDH1, etc.)