VALUTAZIONE DELLA QUALITA’ DELLA RICERCA Venerdì 31 Maggio scade il termine di consegna del certificato di avvenuta valutazione. Tutti coloro che non l’hanno ancora consegnato sono “caldamente” invitati a farlo. Prof. Emilio Carbone Rene_2

OMEOSTASI DEL K+ E Ca2+ Rene_6

Regolazione del K+int e K+ext La [K+]ext condiziona il pot. di riposo e l’eccitabilità delle cellule neuronali, neurosecretorie, cardiache e muscolari Variazioni dalle condizioni di normokaliemia determinano gravi disturbi neurologici, cardiocircolatori e muscolari: 5.5 mM 4 - 4.2 mM 3.5 mM iperkaliemia normokaliemia ipokaliemia Definizione: L’iperkaliemia produce: - ipereccitabilità neuronale - aritmia, fibrillazione e arresto cardiaco - paralisi muscolare - vertigini e nausea E’ provocata da: - insufficienza renale (ridotta escrezione di K+) - diabete mellito (insufficienza di insulina) - stati di acidosi metabolica (K+/H+ATPasi) - ipoaldosteronismo (ridotto rilascio di aldosterone) - eccessive dosi di digitale (blocco Na+/K +ATPasi) - danni ai tessuti (rilascio di K+int) L’ipokaliemia produce: - ridotta eccitabilità neuronale - aritmie, extrasistoli - paralisi ipokaliemica (debolezza e rilassamento muscolare) - difficoltà respiratorie E’ provocata da: - diuretici (aumentata escrezione di K+) - stati di alcalosi metabolica (K+/H+ATPasi) - iperaldosteronismo (morbo di Addison) - vomito (perdita di liquidi ed elettroliti) - diarrea cronica (perdita di liquidi e elettroliti) Rene_6

Liquido extracellulare Assorbimento intestinale Nel corpo ci sono: 50 mEq/Kg x 70 Kg = 3500 mEq K+ 3435 mEq K+i 65 mEq K+e 98% 2% Distribuzione e regolazione del K+int e K+ext Rene 90-95 mEq di K+ al giorno Feci 5-10 mEq di K+ al giorno Dieta 100 mEq di K+ al giorno Liquido extracellulare 65 mEq di K+ [K+] Plasmatica ADH Aldosterone Insulina Adrenalina Depositi tissutali 3435 mEq di K+ Assorbimento intestinale 1 – L’insulina è l’ormone più efficace per l’assorbimento veloce di K+ nei tessuti. Un aumento di insulina indotto da un pasto a base di un’alta concentrazione di carboidrati è utilizzato per diagnosticare la presenza di paralisi ipokaliemica nei maschi giovani. A questi soggetti che sono colpiti da paralisi ipokaliemica si chiede di mangiare molto glucosio (pasta, dolci) in modo da stimolare un forte rilascio di insulina che causa rapida ipokaliemia. L’insulina (e il glucosio per evitare ipoglicemie) è inoltre utilizzata per la cura dell’iperkaliemia. 2 – A livello renale la secrezione di K+ è controllata principalmente dall’aldosterone che aumenta la quantità di Na/K ATPasi, canali del Na apicali, ecc… La [K+] plasmatica è anche molto importante e condiziona il grado di secrezione o riassorbimento del K+. con la dieta ingeriamo 100 mEq di K+ al die che vengono escreti attraverso l’intestino (5-10 mEq) ed il rene (90-95 mEq) (azione lenta di riequilibrio) durante un pasto ingeriamo 33 mEq di K+ che diluiti nei liquidi extracell. (15 l) porterebbero ad un aumento della [K+]e di 2.2 mM producendo una potenziale pericolosa iperkaliemia. il carico di K+ è velocemente ridotto dall’azione dell’insulina, aldosterone e adrenalina che stimolano l’assorbimento veloce di K+ in tutte le cellule. Rene_6

Regolazione del K+: assorbimento ed escrezione Gli aumentati livelli di K+ plasmatici a seguito di un pasto abbondante contenente tanto K+ stimola il rilascio di adrenalina dalla midollare surrenale, aldosterone dalla corticale surrenale e l’insulina dalle cellule beta-pancreatiche. La secrezione dipende da: 1) attività della pompa Na+/K+ 2) gradiente elettrochimico di K+ 3) permeabilità dei canali del K+ della membrana apicale La secrezione aumenta se: 1) Aumenta il K+ plasmatico (iperkaliemia). Il K+ è assorbito dal plasma via Na+/K+- ATPasi 2) Aumenta la concentrazione plasmatica di aldosterone (e ADH) c. principale TCD La secrezione renale di K+ Rene_6

Escrezione renale di K+ [K+] ridotta [ K+] normale o aumentata l’escrezione è proporzionale alla quantità di K+ ingerita e secreta nel lume tubulare l’escrezione avviene prevalentemente nel TCD e nel DC (aldosterone) (ADH) escreto Rene_6

Regolazione del Ca2+ 38% legato a proteine (non filtrabile) [Ca2+]e = 2.5 mM 38% legato a proteine (non filtrabile) 12% sotto forma di carbonati, solfati, fosfati e citrati (filtrabile) 50% è ionizzato 99% del Ca2+ filtrato è riassorbito dal nefrone +PTH +PTH +PTH tetania muscolare contrazione muscolare ipereccitabilità aritmia cardiaca riduzione dell’eccit. neuromuscolare ipocalcemia ipercalcemia escreto Meccanismi di riassorbimento Via transcellulare: t. passivo apicale (canali ECaC) t. attivo basolaterale (Ca2+-ATPasi antiporto 3Na+/Ca2+ Via paracellulare L’ormone paratiroideo (PTH) e la riduzione del volume del liquido extracellulare, stimolano il riassorbimento di Ca2+ Rene_6

Metabolismo della vitamina D3 e assorbimento di Ca2+ colecalciferolo PTH stimulates the 1-alpha-hydroxylase enzyme in renal tubular cells in the proximal nephron, increasing their production of calcitriol, which augments intestinal calcium and phosphate absorption. Calcitriol, a steroid hormone with a plasma half-life of about 5 hours, is also regulated by circulating calcium and phosphate concentrations, although to a lesser degree than PTH. Like PTH, calcitriol has been shown to have direct effects on bone turnover, and it may even enhance PTH's effects on renal tubular calcium reabsorption (1). Cholecalciferol (vitamin D3) is obtained through dietary sources, chiefly milk, or is generated in the skin by ultraviolet light. Prior to hydroxylation, vitamin D3 has little physiologic effect. Vitamin D3 is hydroxylated in the liver at the 25-alpha position to form 25(OH)D3, which is further hydroxylated at the 1-alpha position in the kidney, markedly increasing its potency. Rene_6

Regolazione ormonale del Ca2+ plasmatico (paratiroide, rene, ossa, intestino) - Il riassorbimento osseo è il fenomeno che riduce la massa ossea - E’ il processo opposto alla formazione ossea. Si ha riduzione della massa ossea e rilascio di Ca2+ nel plasma (mobilizzazione di Ca2+). - Il PTH stimola il riassorbimento osseo e quindi l’aumento di Ca2+ plasmatico. Rene_6

REGOLAZIONE RENALE DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE Rene_6

Riassorbimento del bicarbonato E’ determinante per il mantenimento dell’equilibrio acido-base. Ripristina i livelli di HCO3– persi per la titolazione degli acidi non volatili (HCl, H2SO4, lattati, ….) Tubulo prossimale Lato luminale: A.C. inversa nell’orletto a spazzola antiporto Na+/H+ pompa H+-ATPasi Lato sierosale: simporto Na+/3HCO3– antiporto Cl–/HCO3– pompa Na+/K+-ATPasi pH = 6.1 + log [HCO3–] PCO2 Dotto collettore Lato luminale: pompa H+/K+-ATPasi pompa H+-ATPasi Lato sierosale: antiporto Cl–/HCO3– canale del Cl– Rene_6

Produzione di nuovo bicarbonato Tamponi urinari: NH3 + H+ NH4+ HPO4 – – + H+ H2PO4– La fuoruscita di ioni H+ acidifica i tamponi NH3 e HPO4– – (fosfato bibasico) e abbassa il pH delle urine Produzione di NH3, NH4+ e nuovo bicarbonato La glutamina (prodotta dal fegato) è metabolizzata a livello del TCP: 1 glutamina 2NH4+ + 2HCO3- Per ogni molecola di NH4+ escreta nelle urine, una molecola di HCO3– viene restituita al sangue – I tamponi urinari sono anche chiamati “acidi titolabili” e includono tutte quelle molecole che vengono acidificate dalla fuoruscita di H+ nel lume e che non possono più essere riassorbite (NH3, HPO4- -, creatinina, ….). - NaH2PO4 (fosfato monobasico di sodio) Na2HPO4 (fosfato bibasico di sodio) – L’NH3 è prodotto a livello renale (tubulo contorto prossimale) dal metabolismo della glutamina che si decompone in 2 molecole di NH4+ e 1 molecola di acido divalente (che da origine a 2 molecole di HCO3-). -L’NH4+ e l’H+ vengono trasportati nel lume attraverso lo stesso simporto Na-dipendente (NHE-3) mentre l’NH3 diffonde liberamente. Si determina pertanto un accumulo di NH4+ che viene intrappolato fino al tratto spesso dell’ansa di Henle. - L’ammoniaca è una base debole e le due forme: NH3 ed NH4+ sono in equilibrio. A pH 7.4, con pKa = 9, la forma NH4+ è predominante (NH4+/NH3=40/1) - Nell'ansa di Henle ascendente spessa l’NH4+ è riassorbita dal simporto Na+/K+/2Cl- (al posto del K+) e rimane in equilibrio con l’NH3 nel liquido interstiziale. L’NH3 entra quindi nel dotto collettore, è nuovamente titolata a NH4+ e finalmente escreta. Rene_6

Risposta renale e respiratoria all’acidosi metabolica normale pH =7.4 HCO3- =24 mM PCO2 = 40mmHg carico acido tampone extra- e intra-cell min escrezione di acido pH =7.2 HCO3- =15 mM PCO2 = 40mmHg ventilazione polmonare giorni CO2 compensazione respiratoria ore pH =7.32 HCO3- =15 mM PCO2 = 30mmHg pH = 6.1 + log [HCO3 –] [CO2] PCO2 = 40 mmHg =1.2 mM Rene_6