Chemioterapici Antibiotici Chemioterapici e antibiotici: differenze Chemioterapici Antibiotici Chemioterapici e antibiotici

1900 Ehrlich: tossicità selettiva, derivati arsenicali, sifilide; 1935 Domagk: colorante Prontosil rosso, azione antistreptococcica, sulfamidici 1929 Fleming (Pasteur: antibiosi): muffa Penicillium notatum, penicillina: attività su Stafilococchi 1945-50 Chain e Florey: Penicillium chrysogenum, ceppo elevata capacità sintesi penicillina Miceti, Streptomiceti, batteri. Meccanismo d’azione su batteri in fase di metabolizzazione (differente da quello dei disinfettanti) Azione batteriostatica o battericida.

La scoperta della penicillina (Fleming, 1929)

Antibiotici Sostanze naturali prodotte da microorganismi (Streptomyces, Penicillium, Cephalosporium) peso molecolare 150-5000 d. tossicità selettiva azione su processi di crescita e moltiplicazione microbica

Gruppi di antibiotici divisi per meccanismo di azione Antibiotici che agiscono sulla parete cellulare Antibiotici che agiscono sulla membrana citoplasmatica Antibiotici che agiscono sulla sintesi proteica (traduzione) Antibiotici che agiscono sulla sintesi o sulla funzionalità degli acidi nucleici (trascrizione)

Meccanismi d’ azione degli antibiotici

Attività antibiotici su parete cellulare: azione battericida β-lattamici (penicilline e cefalosporine), penicilline semisintetiche β-lattamasi resistenti, penicilline ad ampio spettro (penetrazione anche nei Gram-negativi); glicopeptidi (vancomicina, teicoplanina); azione su Gram+, peso molecolare elevato; cicloserina (Micobatterio tbc, tossica); fosfomicina

Antibiotici β-lattamici: - legame a enzimi (PBP= carbossipeptidasi e transpeptidasi) - inibizione transpeptidizzazione - mancata formazione di nuovo peptidoglicano - accumulo precursori unità costituenti parete - attivazione sistemi autolitici cellulari - lisi batterio

Resistenza batterica agli antibiotici β-lattamici: - produzione β-lattamasi (Gram+ all’esterno, Gram- nello spazio periplasmatico) - alterazione del sito bersaglio (sintesi PBP addizionali con scarsa affinità per β-lattamine) - alterazione nell’accesso al sito bersaglio (mutazione dei geni cromosomiali per formazione di porine nei Gram-, porine differenti, ridotta permeabilità membrana esterna

Fenomeni allergici alle β-lattamine Inibitori suicidi di β-lattamasi: anello β-lattamico (sostanza non attiva) che si lega a β-lattamasi  inibizione dell’idrolisi dell’antibiotico β-lattamico funzionante.

Attività su membrana citoplasmatica: polimixine (Gram-), legame con fosfolipidi  disorganizzazione  alterazione della permeabilità  morte attività anche su batteri non metabolizzanti (come disinfettanti o detergenti), tossicità trattamento topico

Attività su sintesi DNA (topoisomerasi II o girasi): Chemioterapici (chinoloni) Attività su sintesi RNA: rifamicine (Nocardia mediterranea) legame con RNA polimerasi  blocco sintesi mRNA

Attività su sintesi proteica (1): # legame a subunità 50S ribosomi batteri  blocco azione peptidil-transferasi, blocco formazione legame peptidico; azione batteriostatica; cloramfenicolo (resistenza: produzione enzimi inattivanti), macrolidi (resistenza: alterazione bersaglio, plasmide o resistenza mediata da pompa di efflusso) lincosamidi

Attività su sintesi proteica (2): # legame a subunità 30S ribosomi batteri aminoglicosidi: blocco legame catena peptidica al ribosoma + errata lettura; mRNA  sintesi proteine non funzionali, azione battericida (Gram+, Gram-, Micobatteri) Resistenza: enzimi inattivanti (plasmidi) o modificazione permeabilità porine o meccanismo trasporto antibiotico ( ototossicità e nefrotossicità)

Attività su sintesi proteica (3): # legame a subunità 30S ribosomi batteri: tetracicline: blocco legame aminoacil-tRNA  blocco sintesi (effetto batteriostatico), blocco sintesi parziale in cellule di mammiferi Resistenza per alterazione di porine o proteine per pompa d’efflusso o inattivazione enzimatica

Valutazione attività chemioantibiotici in vitro: Antibiogramma MIC o CMI MCB o CMB Valutazione attività chemioantibiotici in vivo: Farmacocinetica Dosaggio antibiotico nel siero, orine, …

Antibiogramma

Antibiogramma: test di sensibilità agli antibiotici

Spettro antibatterico – intervallo di attività di un antibiotico sui batteri. Un antibiotico a largo spettro può inibire una grande varietà di batteri Gram+ e Gram-, mentre un farmaco a spettro ristretto è attivo soltanto su un limitato tipo di microorganismi. Attività batteriostatica – il livello di attività antibatterica che inibisce la crescita di un microorganismo. Viene determinata in vitro saggiando una concentrazione standard di microorganismi con una serie di diluizioni di antibiotico. La più bassa concentrazione che inibisce la crescita del microorganismo è definita la minima concentrazione inibente (MIC o CMI).

Attività battericida – il livello di attività antimicrobica che uccide il microorganismo saggiato. E’ determinata in vitro esponendo concentrazioni standard del microorganismo ad una serie di diluizioni dell’antibiotico. La più bassa concentrazione che uccide il 99,9% della popolazione viene considerata la minima concentrazione battericida (MCB o CMB).

Associazioni di antibiotici – si possono usare associazioni di antibiotici (1) per ampliare lo spettro antibatterico per una terapia empirica o per il trattamento di infezioni polimicrobiche, (2) per prevenire la comparsa di microorganismi resistenti alla terapia e (3) per ottenere un effetto sinergico di uccisione. Sinergismo antibiotico – associazioni di due antibiotici che hanno un’attività battericida aumentata quando sono saggiati insieme rispetto all’attività dei singoli antibiotici.

Antagonismo tra antibiotici – associazione di antibiotici in cui l’attività di uno interferisce con l’attività dell’altro (per es. la somma dell’attività è minore dell’attività dei singoli farmaci). β-lattamasi – enzima che idrolizza l’anello β-lattamico degli antibiotici β-lattamici, inattivando così l’antibiotico. Gli enzimi specifici per penicilline e cefalosporine sono rispettivamente penicillinasi e cefalosporinasi.

Flora microbica normale mucosa (intestino e tratto respiratorio): competizione con batteri patogeni. Utilizzo antibatterici ad ampio spettro può inibire anche i batteri non patogeni con aumento dei batteri non sensibili o resistenti, presenti di norma in bassa quantità.

Terapia: mirata (antibiogramma) ragionata (forme gravi) Resistenza: 1) cromosomica: mutazione, selezione dei resistenti 2) acquisizione determinanti genetici extracromosomiali (plasmidi): coniugazione (fattori R, RTF), trasduzione fagica, trasposizione (trasposoni)

Misure per ostacolare l’insorgenza di batteri antibiotico-resistenti Evitare uso inappropriato selezione ceppi resistenti); Controllo utilizzo antibiotici in ospedale; Sorveglianza nazionale ed internazionale dell’antibiotico-resistenza. Per trattamenti lunghi: associazioni (al fine di ritardare l’insorgenza di mutanti resistenti).