La malattia celiaca:introduzione UPDATE MALATTIA CELIACA La malattia celiaca:introduzione Dott.ssa Valeria Criscuoli 22 ottobre 2011

Definizione E’ una enteropatia immuno-mediata scatenata da fattori ambientali (la gliadina ) in individui geneticamente predisposti (portatori di geni codificanti le molecole HLA-DQ2 o HLA-DQ8)

Il glutine in particolare presenta due componenti: la frazione gluteninica idro-solubile, poco coinvolta nella tossicità, e la frazione prolaminica alcool-solubile che appare implicata nella patogenesi della malattia (proteine gliadine e glutenine >>prolammine) Le proteine del glutine implicate nell’insorgenza della malattia sono la gliadina per il frumento, la secalina per la segale e l’ordeina per l’orzo; caratteristica comune a tutte queste sostanze è l’elevato contenuto in glutamina (>30%) e prolina (>15%) Le prolammine del frumento sono suddivise in α-, β-, γ-, ω-gliadine, con un peso molecolare che varia da 30000 a 75000 daltons; la gliadina A è la componente più importante delle α-gliadine e sembra essere la frazione più direttamente responsabile dell’insorgenza della malattia

La patogenesi peptidi del glutine attraversano l’epitelio intestinale e raggiungono la lamina propria per via paracellulare attraverso un alterazione delle tight junction oppure per transcitosi epiteliale specialmente nei pazienti con infiammazione epiteliale.Attivazione di citochine Il 15 IFN tnf CD4 T-helper 1 (Th1)

Zonuline (zonula occludens toxin) Regola le giunzioni intercellulari L’espressione della zonulina è aumentata nell’intestino durante la fase acuta della malattia celiaca La disregolazione di questa proteina potrebbe disturbare la funzione intestinale di barriera

IGA Anti-zonulina sono presenti nel 21% dei celiaci La zonulina determinerebbe un’apertura delle tight junctions intestinali durante la fase precoce di malattia consentendo l’ingresso di allergeni a livello di sottomucosa IGA Anti-zonulina sono presenti nel 21% dei celiaci Fasano. The Lancet, Volume 355, Issue 9214, 29 April 2000, Pages 1518-1519

Transglutaminasi:autoantigene predominante  La transglutaminasi tissutale (tTG )è un enzima intracellulare rilasciato dalle cellule infiammatorie, endoteliali e fibroblasti, cellule epiteliali in risposta ad uno stimolo infiammatorio (-> gliadina o altri irritanti). Il passo successivo è l’interazione tra la transglutaminasi rilasciata e la gliadina che è un substrato eccellente per la tTG dando vita ad un complesso gliadina- tTG e neoepitopi antigenici Una volta secreto reagisce e deamina i peptidi della gliadina le quali vengono presentate dalle cellule presentanti l’antigene DQ2+ e DQ8+ alle T cell CD4+ alimentando lo stimolo infiammatorio.

La patogenesi peptidi del glutine attraversano l’epitelio intestinale e raggiungono la lamina propria per via paracellulare attraverso un alterazione delle tight junction oppure per transcitosi epiteliale specialmente nei pazienti con infiammazione epiteliale.Attivazione di citochine Il 15 IFN tnf CD4 T-helper 1 (Th1)

Rappresentazione schematica dei cinque stadi di lesione associati con la ipersensibilità al glutine. Le lesioni variano istologicamente da alterazioni lievi caratterizzato da un aumento dei linfociti intraepiteliali (tipo 0 ) fino ad una mucosa piatta con totale atrofia mucosale ,completa perdita dei villi e iperplasia delle cripte (tipo 3 ). La lesione tipo 4 è vista nel linfoma T cellulare Marsh MN. Gastroenterology 1992; 102:330.

atrofico Parziale atrofia infliltrativo

Cofattori ambientali Infezioni intestinali possono causare un transitorio aumento della permeabilità del piccolo intestino e quindi aumentare l’immunogenicità del glutine

Aumentata frequenza di infezioni da Rotavirus potrebbe aumentare il rischio di malattia in bambini geneticamente predisposti (Stene Am J Gastroenterol 2006; 101 2333-40). E’ stato identificato un peptide consensus che viene riconosciuto da anticorpi di pazienti celiaci e risulta avere omologia con la proteina neutralizzante maggiore VP7 di Rotavirus

Colonizzazione da parte di batteri a bastoncello in bambini con malattia celiaca (Forsberg Am J Gastroenterol 2004; 99:894-904

Inserimento precoce del glutine durante lo svezzamento

Allattamento al seno Uno studio svedese caso-controllo ha dimostrato come l’introduzione del glutine nella dieta mentre il bambino è ancora allattato al seno sia un fattore protettivo indipendente contro lo sviluppo della malattia ( Ivarsson A Am j Clin Nutr 2002 ;75 :914-21)

Epidemiologia Studi epidemiologici condotti tramite accurati screening sierologici nella popolazione generale, hanno dimostrato che la malattia celiaca ha una frequenza maggiore di quanto pensato.

Incidenza della malattia celiaca x 100000 abitanti

Epidemiologia 2 La più alta prevalenza riportata in Europa è in Finlandia di 1:99 In Irlanda di 1:122 e in Italia di 1:175 Sebbene la malattia celiaca si pensava fosse poco presente negli Stati Uniti, studi su donatori americani hanno rivelato un dato di prevalenza sovrapponibile a quella europea ( 1 su 250). ( Not T,Scand J Gastroenterol. 1998;33(5):494)

Programmi di screening basati sulla ricerca anticorpale hanno dimostrato un’alta prevalenza di malattia celiaca

Uno dei piu’ grandi studi di screening è stato condotto su 17 Uno dei piu’ grandi studi di screening è stato condotto su 17.201 bambini in età scolare ( 6 – 15 anni) reclutati in diverse regioni d’Italia e rappresentativi del 69% della popolazione elegibile. La prevalenza è stata di 1:184 con un rapporto tra non diagnosticati e diagnosticati di 7:1. Catassi C, Acta Paediatr Suppl. 1996;412:29.

Basandosi su questi dati è stato stimato che il numero di pazienti affetti sia di 220.000

Epidemiologia 3 Il rapporto F/M 2:1 La suscettibilità genetica è confermata dall’alta incidenza familiare Rischio tra i parenti di I grado è di circa 10-15 % Tra gemelli monozigoti è del 75% ( ruolo dei fattori ambientali) Tra fratelli con identico HLA è del 40% King AL Molec Genet Metab 2000;71:70-5

1 :133 tra pazienti non a rischio. Un grande studio americano su 13,145 soggetti sottoposti a screening (4508 parenti di I grado di pazienti celiaci, 1275 parenti di II grado , 3236 pazienti sintomatici, e 4126 individui non a rischio) Tra i pazienti a rischio la prevalenza di malattia celiaca era di 1:22 tra parenti di I grado, 1:39 tra parenti di II grado, 1:56 in pazienti sintomatici, 1 :133 tra pazienti non a rischio. Fasano Arch Intern Med. 2003;163(3):286

Epidemiologia 4 L’età di esordio ha una curva bimodale con il primo picco tra 8 e 12 mesi ed il secondo durante la terza-quarta decade di vita. Studi recenti suggeriscono tuttavia che il rischio di sviluppare malattia si ha a qualsiasi età anche negli anziani. La prevalenza stimata in Inghilterra su popolazione adulta-anziana(45-76 anni) e’ di 1.2%. Circa il 20% delle nuove diagnoi era su pazienti >60

Tossicità immuno-mediata Tossicità diretta Modello ipotetico che mostra l’interazione della gliadina a differenti livelli Mediatori proinfiammatori Mucosa vulnerabile Modificazioni enteropatiche precoci Atrofia dei villi conclamata Glutine Suscettibilità mucosale geneticamente determinata HLA-DQ2/8 Fattori ambientali: Infezioni Stage II Stage I Tossicità immuno-mediata Tossicità diretta

La punta dell’iceberg Suscettibilità genetica morfologia digiunale Malattia celiaca clinicamente manifesta Lesioni mucosali evidenti Suscettibilità genetica morfologia digiunale DR3-DQ2 DR5/7-DQ2 DR4-DQ8 Malattia celiaca silente Malattia celiaca latente Morfologia mucosale normale Popolazione sana