Farmaci e cuore Abecedario per il Pediatra Agata Privitera U.O.C. di Cardiologia Pediatrica dir. prof. F. De Luca Ospedale Ferrarotto CATANIA www.cardiologiapediatricact.com Catania 7 maggio 2011

Il trattamento dei pazienti con cardiopatia congenita e/o acquisita in età pediatrica rimane un importante sfida per i medici addetti Pochi sono i dati basati sull’evidenza clinica e di farmacocinetica, in seguito alla difficoltà di eseguire ricerche e grandi studi, per evidenti problemi di etica della sperimentazione pertanto gli studi clinici nei bambini sono rimasti indietro rispetto a quelli adulti

Ne consegue che i bambini sono trattati spesso con farmaci studiati e sperimentati solo nell’adulto basandosi su conoscenza empiriche dell’efficacia, della sicurezza e degli eventi avversi, adattando la posologia in base al peso del bambino Per tale motivo molti farmaci sono sostanzialmente privi di autorizzazione legale per l’uso pediatrico La classe dei farmaci cardiovascolari, a fronte di un loro utilizzo per condizioni cliniche a volte gravi e spesso croniche, è tra quelle con il maggiore numero di principi attivi “Unlicensed” e “OFF-Label”

La mancanza di “pediatric labeling” non significa che il farmaco sia necessariamente dannoso, inefficace o controindicato nei bambini, ma semplicemente che: NON SI HANNO SUFFICIENTI INFORMAZIONI relative all’uso di quel farmaco in età Pediatrica LA PRESCRIZIONE avviene sotto la diretta responsabilità del medico prescrittore che deve motivare la sua scelta

Emergenze Cardiologiche Arresto Cardiaco In età pediatrica Più Frequente è l’arresto cardiaco secondario: È il risultato, piuttosto che la causa, di emergenze cardiovascolari secondarie all’ipossemia e all’acidosi (insufficienza respiratoria /shock) Tappe Arresto respiratorio Bradicardia Asistolia Meno frequente l’arresto cardiaco primitivo da tachiaritmia ventricolare FV o TV senza polso In questo caso la defibrillazione precoce è l’unica procedura efficace per ripristinare un ritmo spontaneo

Emergenze Cardiologiche Arresto Cardiaco Obiettivo della terapia farmacologica nella rianimazione cardiopolmonare è di Stimolare, Supportare e Ripristinare il funzionamento cardiocircolatorio Farmaci dell’emergenza: Supporto della ventilazione Ossigeno Supporto del circolo Massaggio cardiaco 15/2 Adrenalina Defibrillazione Amiodarone

Catecolamina endogena agonista α e β adrenergico non selettivo Adrenalina fl 1mg/1ml Catecolamina endogena agonista α e β adrenergico non selettivo Vasocostrittore arteriolare e venoso Effetto agonista α Aumento della frequenza cardiaca Aumento della forza di contrazione del miocardio Aumento della pressione sistemica e la pressione diastolica aortica e quindi il flusso coronarico Maggiore efficacia alla defibrillazione, preparando le cellule miocardiche alla depolarizzazione Effetto β adrenergico

Adrenalina posologia 0.01 mg/kg/dose Preparazione 1 ml = 1 mg Diluire 1 fiala(1 ml) in 9ml di NaCL 0.9%. Si ottiene una soluzione di 1mg in 10 ml quindi 0,01mg = 0,1 ml (1:10000) La somministrazione può essere ripetuta ogni 3- 5 minuti con lo stesso dosaggio RCP ogni 4 min (due cicli di RCP) Vie di somministrazioni endovena intraossea endotracheale Controindicazioni Nessuna in corso di RCP Avvertenze Necrosi in caso di stravaso perivasale Inattivata dai bicarbonati CARATTERISTICHE DEL FARMACO Emivita 1-2minuti Risposta 1–2minuti durata azione 2–5minuti Autorizzaro nei bambini

Atropina fl. 0,5 mg/ml e lg1 mg/ml Parasimpaticolitico (anticolinergico) antagonizza gli effetti dell’acetilcolina aumenta la frequenza cardiaca e la conduzione atrioventricolare Indicazione: Arresto cardiaco asistolia, bradicardia, secondario ad ipertono vagale Vie di somministrazioni endovena intraossea endotracheale 2-2.5 volte la dose e.v Posologia neonati/bambini: 0.02 mg/kg/dose, dose min. 0.1 mg- max.0.5mg può essere ripetuta dopo 5 min totale dose 1mg adolescenti 0.02mg/Kg/dose max.1 mg. può essere ripetuta dopo 5 min totale dose 2mg adulti 1mg/dose totale dose 0.04mg/Kg CARATTERISTICHE DEL FARMACO tempo di dimezzamento bambini di età <2 anni 7 ore bambini di età >2 anni 2,5 ore adulti 3 ore

Emergenze Cardiologiche Arresto Cardiaco DAE Le linee guida 2005 AHA consigliano l’uso del DAE nei bambini in arresto di età superiore ad un anno Utilizzando, se disponibile, un sistema di riduzione della scarica nei bambini di età compresa tra 1 e 8 anni di età DAE con placche per adulti è da utilizzare per bambini > 8 anni NOTA: il DAE va collegato dopo un minuto di RCP se il paziente continua ad essere privo di coscienza e senza polso e dopo la richiesta di AIUTO Si Accende il DAE, si applicano le placche e si seguono le istruzioni acustiche/visive la defibrillazione precoce, assieme a una BUONA RCP, ha migliorato l’outcome degli arresti per FV fuori dall’ospedale anche in campo pediatrico Avvertenze Sicurezza ambiente Assicurarsi che nessuno tocchi il paziente quando: il DAE sta analizzando il ritmo si preme il pulsante di scarica se presente ritmo defibrillabile Allontanare fonte di O2

Emergenze Cardiologiche Crisi di cianosi Pazienti affetta da tetralogia di Fallot Buona crescita Cianosi moderata (accettata 85-90%) Indicazione a correzione chirurgica in elezione a sette- otto mesi di età Complicanze: crisi di cianosi importanti. Più frequenti tra i 2-4 mesi di età Crisi precipitate da: disidratazione, febbre, sforzo(alimentazione, pianto e defecazione) Durata da i 15-30 minuti o ore intere Sintomatologia agitazione, irrequietezza, pianto con difficoltà ad essere consolato, dispnea severa, tachipnea, crisi epilettiche, ictus e morte Squatting per le crisi di cianosi Posizionamento del paziente in posizione accovacciata con le ginocchia al petto Migliorare il ritorno venoso al cuore Aumentare le resistenze vascolari periferiche riducendo lo shunt dx-sn Provvedimenti Utili Posizionamento del paziente in posizione genupettorale “Squatting” Ossigeno terapia somministrare O2 al 100% Bolo di fisiologica 10ml/kg (per aumentare il precarico) Beta bloccanti

Beta Bloccanti Beta-bloccanti bloccano i recettori beta adrenergici del: cuore, sistema vascolare periferico, bronchi, pancreas e fegato

Crisi di cianosi Ampio DIV sottoaortico Aorta destroposta Crisi di cianosi Propranololo endovena lenta 0,1-0,25mg/kg riduce la frequenza cardiaca e risolvere la crisi Profilassi Propranololo per os 0.5-1.5mg/kg ogni sei ore occasionalmente è usato per prevenire le crisi ipossiche soprattutto nei piccoli neonati e aspettare così il momento ottimale all’intervento Non licenza per il trattamento dell’ipertensione sotto i 12 anni Uso autorizzato nei bambini Ostruzione all’efflusso destro

Insufficienza cardiaca Beta Bloccanti Lo scompenso cardiaco è una condizione patologica caratterizzata da significative alterazioni emodinamiche e neurormonali In età pediatrica I’insufficienza cardiaca è conseguente a disfunzione sistolica che può essere acquisita o congenita, comunemente secondaria a difetti congeniti strutturali I pazienti con cuore univentricolare, in particolare, quelli con singolo ventricolo tipo destro, sono particolarmente inclini, nel tempo, alla disfunzione ventricolare 

Insufficienza cardiaca Beta Bloccanti Nonostante le differenze nell'eziologia dell’insufficienza cardiaca, esistono prove concrete che i neonati e i bambini hanno alterazioni del loro assi neurormonali  simili agli adulti I trials effettuati in ampie casistiche in età adulta ed, in misura minore, in età pediatrica, indicano che il cardine della terapia farmacologica in quanto riducono la mortalità cardiovascolare è rappresentata da: ACE-inibitori e Beta-bloccanti mentre i diuretici e la digitale migliorano prevalentemente la sintomatologia e le condizioni cliniche del paziente

Insufficienza cardiaca e Effetto del beta-blocco prevengono la disfunzione miocardica e il rimodellamento ventricolare Antagonizzano l’ipertono adrenerico L’attivazione neurormonale nello scompenso cardiaco determina una riduzione della densità recettoriale miocardica ed una minor risposta alla stimolazione adrenergica Prevengono la down-regulation dei recettori beta del miocardio prolungano il riempimento diastolico e quindi il tempo di perfusione diastolica delle coronarie con conseguente diminuzione delle richieste miocardiche di ossigeno  Effetto cronotropo negativo asse renina-angiotensina-aldosterone Riduzione del tono del sistema neurormonali Inibiscono la capacità delle catecolamine di generare radicali liberi dell’ossigeno esplicando un’azione antiossidante riducendo, così, l’incidenza di aritmie e di fenomeni apoptotici Effetto antiaritmico

Carvedilolo uso non autorizzato nei bambini < 18 anni /

Cinque Accorgimenti utili Terapia Beta Bloccanti Utilizzare solo β-bloccanti che sono stati studiati nell’insufficienza cardiaca: carvedilolo, metoprololo, e bisoprololo Non iniziare β-bloccanti se il paziente è emodinamicamente instabile, e se il paziente è in classe IV (NYHA) Iniziare con una dose bassa ed aumentare lentamente, monitorare gli effetti collaterali, e, se necessario, diminuire la dose o avanzare in modo più graduale β-blocco è un processo lento che richiede un'attenta vigilanza e possono temporaneamente peggiorare l’insufficienza cardiaca dovuto all’effetto inotropo negativo Aggiungere il β-bloccanti dopo gli ACE-inibitori, diuretici, e, possibilmente, digossina 

Beta Bloccanti e Prevenzione della morte improvvisa indicati nella prevenzione primaria e secondaria come stabilito dalle linee guida farmaco Posologia Kg/die Intervallo ore Carvedilolo Metoprololo Bisoprololo Propranololo Nadololo 0.1- 1 mg/kg 1-3 mg/kg 1-2 mg/kg 1-4 mg/kg 0,5-2.5 mg/kg 12-24 12 8-12 24

cardiomiopatia ipertrofica morte improvvisa e beta bloccante La morte improvvisa è secondaria ad aritmie ventricolari che si sviluppano specialmente durante esercizio ed in presenza di ostruzioni nel tratto d’efflusso del ventricolo sinistro L’effetto inotropo e cronotropo negativo del beta blocco (Propranololo) migliora i sintomi in questi pazienti Però attualmente i dati disponibili non supportano l'uso di routine dei beta-bloccanti nella prevenzione della morte improvvisa cardiaca in pazienti asintomatici

Effetti indesiderati dei beta Bloccanti Spiccata bradicardia blocchi AV II-III grado, scompenso cardiaco Ipotensione Estremità fredde fenomeno di Raynaud Ipoglicemia nei diabetici insulina dipendenti possono mascherare i segni di ipoglicemia (tachicardia e tremori) Bronco-spasmo affaticabi-lità cefalea disturbi del sonno

Controindicati in soggetti con: Asma Ipotensione sintomatica  Bradicardia sintomatica Insufficienza cardiaca scompensata Controindicati in associazioni con farmaci che deprimono la funzione del nodo del seno o la conduzione AV Verapamil Diltiazem Digitale Avvertenze Non usare in maniera discontinua Non sospendere bruscamente effetto rebound

Insufficienza Cardiaca e Ace-Inibitori L’azione principale degli ACE-inibitori si estrinseca attraverso il blocco del sistema “renina-angiotensina-aldosterone (RAA)” con riduzione dell’attivazione neuro-ormonale

Insufficienza Cardiaca e Captopril non licenza per uso in età < 18 anni autorizzato ipertensione grave, scompenso Enalapril non licenza per insufficienza cardiaca, nefropatia con protenuria, in ipertensione con < di 20 Kg non autorizzato

esistono numerose evidenze a favore dell’uso degli ACE-inibitori nella popolazione pediatrica riduzione del Qp/Qs riducono: il sovraccarico volumetrico del ventricolo sn la congestione polmonare migliorano la performance di pompa ventricolare sn ruolo positivo nell’ipertensione non larghi trials, ma basi fisiopatologiche razionali riduzione ventricolare sinistra della volumetria e della pressione telediastolica miglioramento della funzione sistolica e diastolica Effetti indesiderati Ipotensione, insufficienza renale, iperkaliemia, tosse, angioedema, reazioni anafilattiche

Insufficienza Cardiaca e Diuretici I diuretici restano i principali agenti terapeutici per il controllo della: congestione venosa sistemica e polmonare I diuretici riducono il precarico e migliorano i sintomi dell’insufficienza cardiaca Inibitori dell’anidrasi carbonica osmotici Dell’ansa Alta intensità di azione Diuretici Tiazidici Risparmiatori di potassio Debole intensità di azione I più utilizzati in età pediatrica Diuretici dell’ansa Alta intensità di azione Diuretici risparmiatori di potassio Debole intensità di azione

Furosemide 1-4 mg/kg/dose Indicazione Insufficienza cardiaca acuta e cronica Edema polmonare acuto Dopo interventi di cardiochirurgia Ipertensione arteriosa in monoterapia o in associazione somministrazioni per bocca endovena intramuscolo CARATTERISTICHE DEL FARMACO è un diuretico dell'ansa agisce nel tratto ascendente dell’ansa di Henle inibendo il riassorbimento di: Na e Cl Ca e Mg eliminando le differenze di potenziale transepiteliale Monitorare Elettroliti: ipokaliemia Pressione arteriosa Funzione renale: urea e creatinina Controindicazione Anuria Non licenza nei bambini con ipertensione Licenza per le indicazioni riportate

Spironolattone 1-3 mg/kg/die in 12-24 ore somministrazioni per bocca Indicazione Edema Ipokaliemia CARATTERISTICHE DEL FARMACO è un diuretico, risparmiatore di potassio, che compete con i recettori dell’aldosterone nel tubulo distale del rene Aumenta l'escrezione di Na, Cl, e H2O e inibisce l'escrezione di K e H Monitorare Elettroliti: Na+, K Funzione renale: urea e creatinina Controindicazione Anuria, iperkaliemia insufficienza renale Non licenza per ipokalemia indotta da diuretici o amfotericina Uso autorizzato nei bambini ma sospensioni galeniche

Principali interazioni con i farmaci Effetti indesiderati ACE inibitori/risparmiatori di potassio iperkaliemia Aminoglicosidi/diuretici dell’ansa ototossicità, nefrotossicità Digossina/diuretici dell’ansa Ipokaliemia > tossicità da digossina

Insufficienza Cardiaca e Digitale La digossina è stato il farmaco più largamente usato come antiaritmico e come inotropo, anche se pochi trials clinici hanno fornito evidenza per una consistente efficacia  nella popolazione pediatrica Tenendo in considerazione la potenziale tossicità e la mancanza di dati basata sulle prove a sostegno del suo utilizzo, la digossina non è attualmente un farmaco di prima scelta nella terapia dello scompenso cardiaco in età pediatrica 

Digitale Indicazione Insufficienza cardiaca Riduzione della frequenza ventricolare in tachiaritmie sopraventricolari somministrazioni per bocca Infusione endovenosa necessaria dose di carico se si vuole ottenere un effetto immediato CARATTERISTICHE DEL FARMACO glicoside cardiaco è un inotropo (aumenta la gittata cardiaca con aumento della forza di contrazione del miocardio) Con uno spostamento verso l’alto e verso sinistra della curva funzione ventricolare  Digossina ha azione parasimpaticomimetica con rallentamento della frequenza cardiaca e inibizione della conduzione atrioventricolare (AV) Controindicata Bocco AV di secondo grado Tachiaritmie sopraventricolari associate a sindrome di Wolf Parkinson White Tachiaritmie ventricolari Cardiomiopatie ipertrofiche o ostruttive Miocardite Uso autorizzato in ogni età BNF-AIFA

Avvertenze evitare l’ipokaliemia Effetti da Digitale su ECG Sottolivellamento del tratto ST Riduzione d’ampiezza dell’onda T Accorciamento del QT Tossicità da digitale su ECG Bradiaritmie Blocco seno atriali PR lungo Blocchi AV Tossicità da digossina su ECG Tachiaritmie Sopraventricolari Giunzionali Ventricolari La tossicità dipende: Concentrazione plasmatica di digossina quando > 1,5-3 micrograms/litro Predisposizione del tessuto di conduzione e/o del miocardio Funzionalità renale Avvertenze evitare l’ipokaliemia Supplemento di potassio Diuretici risparmiatori di potassio In caso di tossicità di digossina: Frammenti di anticorpi specifici  sono disponibili

Insufficienza cardiaca

Aritmie I farmaci antiaritmici possono essere classificati in: Per la gestione di una aritmia  è necessaria una precisa diagnosi elettrocardiografica del tipo di aritmia e conoscenza se primitiva o secondaria (insufficienza cardiaca) I farmaci antiaritmici possono essere classificati in: azione esclusivamente sopraventricolare manovre vagali adenosina, digossina e verapamile azione esclusivamente ventricolare lidocaina azione sopraventricolare e ventricolare amiodarone, beta-bloccanti, flecainide Avvertenze Gli antiaritmici sono inotropi negativi, particolare attenzione dovrebbe essere usata quando utilizzati in associazione, e quando la funzione ventricolare è ridotta. Amiodarone è il meno inotropo negativo ed è da preferire in caso di insufficienza cardiaca Tutti gli antiaritmici sono efficaci nel trattamento delle aritmie ma possono anche provocare in alcuni casi  aritmie effetto pro-aritmico

Manovre di stimolazione vagale: vanno sempre eseguite in pz con tachicardia emodinamicamente stabile FC > 240 bpm neonato, > 220 bpm bambino < di 1 anno, > 200 bpm bambino > di un anno dopo ecg a 12 derivazioni Azione terapeutica: Interrompono tutte le tachicardie da rientro atrioventricolari e nodali Nessuno effetto Manovre utili in età neonatale: Diving reflex Si copre il viso con un sacchetto con ghiaccio per un periodo da 10 a 30’’ Pressione addominale in età pediatrica: AVVERTENZA: Non eseguire compressione dei bulbi oculari a rischio di distacco di retina!

Terapia in cronico come profilassi Tachicardie sopraventricolari propranololo, sotalolo, flecainide NOTE Sindrome da Wolf Parkinson-White per prevenire le ricorrenze aritmiche Preferiti: flecainide, proprafenone e amiodarone Controindicati: digossina, beta bloccanti, verapamile Verapamile da non usare sotto l’anno di età Tachicardie ventricolari amiodarore, beta-bloccanti

Amiodarone non autorizzato sotto i 3 anni di età Indicazione Arresto cardiaco da FV-TV senza polso al 4 ciclo di RCP Tachicardie ventricolari Tachicardie sopraventricolari somministrazioni per bocca 5-10 mg/kg/die max 200 mg Endovena Bolo rapido 5 mg/Kg in 3’ Bolo lento 5 mg/Kg in 20-30’ Sono necessari dosi di carico per raggiungere lo steady-state Ha una lunga emivita CARATTERISTICHE DEL FARMACO Inibisce la stimolazione adrenergica prolunga il potenziale d'azione e periodo refrattario sia del miocardio atriale che ventricolare rallenta la conduzione A-V e del nodo seno atriale Effetti indesiderati Microdepositi corneali reversibile con la sosp. Reazioni fototossiche proteggere la pelle dalla luce Ipotiroidismo/ipertiroidismo FT3/FT4/TSH devono essere dosati all’inizio e poi ogni sei mesi Pneupatia interstiziale Epatossicità Ipokalemia Non licenza per bambini sotto i 3 anni Non licenza nei bambini

Aritmie Beta Bloccanti attenuano gli effetti prodotti dal sistema simpatico su automaticità e conduttività all'interno del cuore Indicazioni: flutter atriale aritmie sopraventricolari tachiaritmia ventricolare Farmaco Posologia Kg/die Intervallo ore Propranololo Sotalolo 1-4 mg/kg 1-4mg/kg (max 80 mg) 8-12 12-24 non licenza per uso in bambini sotto i 12 anni/ non licenza

Ipertensione ipertensione secondaria deve sempre essere esclusa prima di fare diagnosi di ipertensione primaria ipertensione primaria è più frequente negli obesi in particolare quelli con storia familiare positiva

Ipertensione Eevitare nel bambino le formulazioni retard poco nota la cinetica la frammentazione di questi preparati, fa perdere l’effetto retard se necessaria associazione farmacologica ricordarsi dell’acronimo (A + B)/(C + D) è stato creato per designare le 4 associazioni vantaggiose A per ACE-inibitore B per β-bloccante C per calcioantagonista D per diuretico Un farmaco scritto al numeratore può essere associato unicamente con un farmaco indicato al denominatore e viceversa

Aspirina Uso Off-label per la terapia posologia malattia di Kawasaki derivato salicilico inibisce la sintesi delle prostaglandine, l’aggregazione delle piastrine è agisce, anche sul centro di regolazione ipotalamo del calore riducendo la febbre ha un uso limitato nei bambini, perché è stata associata alla sindrome di Reye. i preparati contenenti aspirina non dovrebbero essere somministrati a bambini e adolescenti sotto i 16 anni Uso Off-label per la terapia malattia di Kawasaki cuore univentricolare con shunt, Glenn o intervento di Fontane posologia analgesico, antipiretico10 a 15 mg/kg/dose ogni 4-6 ore max. 4grammi/die Antinfiammatorio 80-100 mg/kg/die in 4 somministrazioni Antiaggregante 3-5 mg/kg/die unica somministrazione

Conclusioni I Quando possibile, iniziare a somministrare i farmaci  ai bambini  cardiopatici a basse dosi, per titolarne l’effetto Nei neonati e nei bambini con diarrea grave e vomito in terapia diuretica è consigliabile ridurre o sospendere la terapia diuretica in questo periodo Durante uso di digossina i livelli sierici devono essere controllati se subentrano alterazioni acute della funzionalità renale, o segni di tossicità da digossina

Conclusioni II Nei pazienti in terapia combinata con spironolattone, integratori di potassio e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina deve essere monitorato periodicamente il livello sierico di potassio  Farmaci sostitutivi devono essere presi in considerazione, quando compare tosse secca durante uso di ACE-inibitori L'Amiodarone è un farmaco antiaritmico, con effetto ad ampio spettro, l'emivita del farmaco è molto lunga e pertanto, il suo effetto dura giorni o settimane anche dopo l'interruzione

Farmaci e cuore Abecedario per il Pediatra GRAZIE!!! Farmaci e cuore Abecedario per il Pediatra Agata Privitera U.O.C. di Cardiologia Pediatrica dir. prof. F. De Luca Ospedale Ferrarotto CATANIA www.cardiologiapediatricact.com Catania 7 maggio 2011