NEVI E MELANOMI CUTANEI IN ETA’ PEDIATRICA Paola Collini Dipartimento di Patologia Istituto Nazionale Tumori Milano

MELANOCITI cellule dendritiche di derivazione neuroectodermica localizzati nello strato basale dell’epidermide, degli annessi cutanei ed in certe mucose separati da 10-15 cheratinociti producono un pigmento insolubile (melanina nei melanosomi) e lo trasferiscono alle adiacenti cellule epiteliali

MELANOCITI NEOPLASTICI aumentati di numero crescita di melanociti contigui uno all’altro migrano dallo strato basale dell’epidermide nel derma papillare e maturano tendono a trattenere il pigmento nel loro citoplasma

TERMINOLOGIA NEVO: TUMORE BENIGNO DEI MELANOCITI MELANOMA: TUMORE MALIGNO DEI MELANOCITI

i nevi congeniti ed acquisiti sono le più comuni neoplasie dell’età pediatrica i nevi acquisiti progrediscono attraverso una serie prevedibile di configurazioni morfologiche fase giunzionale intraepidermica fase intradermica involuzione

NEVI giunzionali (versante epidermico della giunzione dermo-epidermica) composti dermici (solo nel derma; più frequenti negli adulti)

NEVO GIUNZIONALE NEVO COMPOSTO NEVO DERMICO epidermide derma papillare derma reticolare NEVO GIUNZIONALE NEVO COMPOSTO NEVO DERMICO

MELANOMA classificato in base alle caratteristiche della componente giunzionale fase di crescita orizzontale e verticale livelli di Clark spessore di Breslow

MELANOMA IN FASE DI CRESCITA VERTICALE MELANOMA MELANOMA IN SITU epidermide derma papillare derma reticolare MELANOMA IN FASE DI CRESCITA VERTICALE MELANOMA IN SITU MELANOMA NODULARE

NEVI LA MAGGIOR PARTE NON HA IMPORTANZA CLINICA SIGNIFICATO COSMETICO SIMULATORI DEL MELANOMA POTENZIALI PRECURSORI DEL MELANOMA MARCATORI DI RISCHIO DI MELANOMA

MELANOMA ASSOCIATO A NEVO Può essere un problema stabilire dove finisce il nevo e dove inizia il melanoma Esiste il MELANOMA NEVOIDE

NEVO DI SPITZ Quando è TIPICO, presenta caratteristiche morfologiche che lo distinguono dal melanoma Era chiamato anche ‘MELANOMA GIOVANILE BENIGNO’ Esiste il MELANOMA SPITZOIDE Può rappresentare un problema diagnostico, specie nelle FORME ATIPICHE

VISIONE DUALISTICA REALTA’ EMERGENTE BENIGNO = NEVO MALIGNO = MELANOMA NEVO ATIPICO = ?

NEVO ATIPICO Nevo in cui sono presenti alcuni aspetti caratteristici del melanoma, ma non in modo o quantità sufficiente da permettere una diagnosi di melanoma

simmetria ulcerazione circoscrizione necrosi atipia citologica regressione tipo di pigmentazione diffusione pagetoide maturazione architettura bordo tipo di estensione in profondità mitosi nella componente dermica profonda

NEVO COMPOSTO CON ATIPIE NEVO DERMICO ATIPICO NEVO GIUNZIONALE ATIPICO epidermide derma papillare derma reticolare NEVO COMPOSTO CON ATIPIE NEVO DERMICO ATIPICO NEVO GIUNZIONALE ATIPICO

NEVI ATIPICI nevo di Spitz atipico nevo blu cellulato atipico nevo a cellule fusate pigmentato atipico proliferazioni melanocitiche nodulari atipiche nei nevi congeniti

NEVI ATIPICI distinzione dal nevo comune distinzione dal melanoma entita’ morfologica individuare quali criteri hanno significato prognostico entità clinico-patologica

CONCETTO DI MALIGNITA’ invasivita’ locale capacita’ di dare metastasi linfonodali a distanza

NEVI ATIPICI comportano un potenziale di malignità non prevedibile sono lesioni a rischio escissione ampia e follow-up a lungo termine

CASISTICA INT DI NEVI ATIPICI IN BAMBINI E ADOLESCENTI G. Tragni, A CASISTICA INT DI NEVI ATIPICI IN BAMBINI E ADOLESCENTI G. Tragni, A. Pellegrinelli, A. Piris, G.M. Ballabio Pathologica, Aprile 2002 136 nevi in pazienti < 20 anni 58 nevi di Spitz 42 nevi a cellule fusate pigmentati 36 nevi blu cellulati

NEVO ATIPICO presenza di 2 o piu’ di queste caratteristiche. mitosi nel derma atipia citologica asimmetria diffusione pagetoide disordinata bordo profondo ‘pushing’ architettura nodulare scarsa circoscrizione assenza di maturazione estensione nel derma profondo/sottocute

identificati 10 nevi atipici (7.3%): 7 nevi di Spitz atipici 2 nevi a cellule fusate pigmentati 1 caso di nevo blu cellulato atipico DUE CASI DI NEVO DI SPITZ ATIPICO HANNO SVILUPPATO METASTASI LINFONODALI. questi casi avevano >8 mitosi/mm2 + atipia citologica + bordo profondo pushing

NELLE LESIONI MELANOCITICHE IN ETA’ PEDIATRICA far analizzare tutte le lesioni cutanee asportate in eta’ pediatrica un prelievo incompleto (biopsia incisionale, shave biopsy, ecc.) può non essere rappresentativo dell’intera lesione può compromettere la diagnosi finale

CAMPIONAMENTO DELLE LESIONI PIGMENTATE Descrizione delle caratteristiche macroscopiche Includere tutta la lesione, seriata Per i nevi congeniti, specie del tipo gigante, esaminare soprattutto le aree in cui vi è un aspetto macroscopico differente, tipo noduli

LE LESIONI MELANOCITICHE POSSONO PRESENTARE ASPETTI MOLTO DIVERSI IN AREE CONTIGUE AREE DI ASPETTO FRANCAMENTE BENIGNO POSSONO COESISTERE ACCANTO AD AREE DI ASPETTO FRANCAMENTE MALIGNO, A VOLTE SENZA ASPETTI INTERMEDI

REATTIVITA’ IMMUNOCITOCHIMICA proteina S100 MART-1 (Melan-A) HMB45

NOTIZIE CLINICHE FONDAMENTALE SAPERE SE E’ GIA’ STATA TOLTA UNA LESIONE NELLA STESSA SEDE Aspetto della lesione in vivo: alcune lesioni hanno un aspetto tipico, es. nevo alonato

CASISTICA CONSECUTIVA DI LESIONI PIGMENTATE CUTANEE IN 34 PAZIENTI DI ETA’ DA 0 A 18 ANNI SEGUITI ALL’INT DI MILANO DAL 1975 AL 2002 E DIAGNOSTICATE ORIGINARIAMENTE COME MALIGNE in INT (casi INT + consulenze)

CASISTICA PEDIATRICA INT 1975-2002 età 3-16 anni (mediana 11 anni) (47% 12 aa) 16 F (6-16 aa, mediana 12 anni) ( 63.5% 12aa) 18 M (3-15 aa, mediana 10 anni) ( 39% 12aa )

DISTRIBUZIONE PER SESSO ED ETA’ DI 34 CASI DI MELANOMA PEDIATRICO n. casi età (anni)

ISTOTIPI ORIGINALI MELANOMA A DIFFUSIONE SUPERFICIALE 14 MELANOMA NODULARE 4 NEVO BLU MALIGNO 2 MELANOMA ACRALE LENTIGGINOSO 1 MINIMAL DEVIATION MELANOMA 1 MELANOMA IN NEVO CONGENITO 1 MELANOMA, NAS 7 MELANOMA vs NEVO DI SPITZ 2 METASTASI IN TRANSIT 2

1 caso in un albino (M, 6 aa) 1 caso con xeroderma pigmentoso (F, 13) 1 caso con delezione INK4 (F, 11, con glioma) 1 su nevo congenito del dorso (M, 14 aa) 2 casi associati a nevo (M, 7 aa; M, 14 aa)

RAGGI UVB carcinogenicità legata alla formazione di dimeri di pirimidine (T-T. T-C, C-C) nel DNA, con distorsione nella doppia elica (bulky lesions) il danno è riparato tramite la nucleotide excision repair (NER) pathway

XERODERMA PIGMENTOSO nello xeroderma pigmentoso sono presenti mutazioni nella NER pathway: presenza di estrema fotosensibilità per incapacità di riparare certi danni prodotti dagli UV, con accumulo di mutazioni

p16 (INK4) La proteina p16 (INK4) (prodotta nelle cellule sotto stress) inibisce la progressione del ciclo cellulare prevenendo la formazione di un complesso attivo ciclina D1-Cdk4 Delezione o inattivazione del gene p16 descritta in melanoma famigliare

CONCLUSIONI IL MELANOMA IN ETÀ PEDIATRICA ESISTE Ci sono nevi che simulano il melanoma Ci sono melanomi che simulano nevi Ci sono nevi atipici Ci sono melanomi associati a nevo

Fondamentale la COLLABORAZIONE fra patologo e clinico