Reazioni di ipersensibilità Prof.Lucia Malaguarnera

Una risposta immunitaria per rimuovere un antigene richiede l’azione di un insieme di molecole effettrici. Molecole effettricirisposta infiammatoria localizzata per eliminare un Ag In alcuni casi questa risposta infiammatoria può avere effetti deleteri causando un danno significativo ai tessuti e addirittura morte

Reazione di ipersensibilità Una risposta immunitaria inappropriata Provocare patologie specifiche da ipersensibilità Danneggiare il tessuto dell’ospite

Le reazioni di ipersensibilità o anafilattiche Richet Potier

Reazione di ipersensibilità si possono sviluppare in corso di Risposte cellulo-mediate Risposte umorali

Classificazione delle reazioni di ipersensibilità secondo Gell-Coombs Tipo I Reazioni immediate (mediate da IgE-allergie) Tipo II Reazioni di tipo citotossico (mediate da Ab) Tipo III Reazioni da immunocomplessi Tipo IV Reazioni di ipersensibilità ritardata (sono reazioni cellulo-mediate con danni tessutali estesi) Tipo V: ipersensibilità di tipo stimolatorio

Reazione di ipersensibilità o anafilattiche di tipo umorale Reazioni di ipersensibilità di tipo immediato Sono scatenate da Ab o da complessi Ag-Ab Si manifestano nel giro di minuti od ore quando un individuo sensibilizzato incontra l’Ag

Ipersensibilità I° tipo I Mastociti si trovano in prossimità dei vasi sanguigni e contengono granuli lisosomiali ricchi di ISTAMINA, EPARINA, enzimi proteolitici, fattori chemiotattici ed attivanti, leucotrieni e prostaglandine. Il rilascio di tali sostanze determina una contrazione della muscolatura liscia delle pareti bronchiali e delle cellule endoteliali dei vasi. Si sviluppa una reazione infiammatoria. E’ causata dalle IgE che possono legarsi alle superfici cellulari dei Mastociti e dei Basofili mediante la porzione Fc. Sono indotte da Ag innocui denominati allergeni Hanno le caratteristiche di una risposta umorale classica Le plasmacellule secernono IgE che si legano ai recettori Fc delle mastcellule tessutali e basofili in circolo (cellule sensibilizzate) Un’ulteriore esposizione allo stesso allergene induce un’aggregazione o cross-legame delle IgE presenti sulla membrana delle mastcellule e dei basofili Effetti principali sono vasodilatazione e contrazione della muscolatura liscia, localizzati o sistemici.

Tipo I: Il ruolo fondamentale dei recettori FcRI Le IgE sono prodotte dal tessuto linfoide al primo contatto con un allergene. Quando interviene una seconda esposizione l’Ag si combina con le IgE precedentemente prodotte e legate ai mastociti tramite la regione Fc, provocando il rilascio dei mediatori chimici contenuti.

Degranulazione dei Mastociti ISTAMINA TNF Leucotrieni; PGE, PAF; Lipoxine Aumento permeabilità dei microvasi: edema Abbassa la pressione arteriosa sistemica Broncocostrizione:PGD2 e Leucotriene C4

Composti rilasciati dai Mastociti Pre-formati e in granuli Sintetizzati dopo l’attivazione

Componenti delle reazioni di tipo I Allergeni Le risposte di tipo IgE servono generalmente a difendersi dalle infezioni da parassiti, le IgE aumentano fino all’eliminazione del parassita Alcuni individui hanno una predisposizione ereditaria a sviluppare reazioni di ipersensibilità immediata in risposta ad Ag ambientali (ATOPIA) Gli individui atopici hanno alti livelli di IgE circolanti e aumento degli eosinofili Tali difetti di regolazione permettono ad Ag non parassitari di indurre una stimolazione inaproppriata di tipo IgE inducendo il danno tissutale di tipo I Il termine allergene si riferisce a Ag non parassitari

La predisposizione genica è stata mappata su diversi loci candidati La predisposizione genica è stata mappata su diversi loci candidati. Locus localizzato: sul cromosoma 5q, è associato alla regione che codifica per IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF sul cromosoma 11 q, associato alla regione che codifica per la catena b del recettore ad alta affinità per le IgE L’atopia prevede un’ereditarietà multigenica quindi potrebbero essere coinvolti altri loci.

L’ereditarietà e’ importante per lo sviluppo delle allergie (alcuni alleli rendono più suscettibili alle allergie)

Acari della polvere (feci) Pollini vegetali Cellule desquamate, forfore, polvere di casa

Effetti biologici dei mediatori dell’ipersensibilità immediata

TIPO I: Varie sindromi cliniche

Oculo-rinite allergica

Orticaria

Angioedema – Anafilassi

ALLERGENI = antigeni con caratteristiche particolari Questi antigeni sono in grado di stimolare il rilascio di IL-4; La produzione di IL-4 porta al rilascio di ulteriore IL-4 favorendo lo switching verso le IgE

Perchè? Normalmente le reazioni di Tipo I sono associate con le elminti intestinali infestanti. Essi sono insensibili alla fagocitosi per cui possono essere eliminati tramite il rilascio di fattori altamente letali.

Sostanze rilasciate dagli Eosinofili Come i Mastociti, gli Eosinofili hanno recettori Fcε

La sintomatologia dell’Allergia dipende dal tipo di contatto con l’allergene

Test cutanei di ipersensibilità atopica

Trattamento delle Allergie desensibilizzazione Risposta IgG in competizione con quella IgE

Anticorpi “fuori luogo” o “fuori ruolo” Tipo II Anticorpi “fuori luogo” o “fuori ruolo”

Ipersensibilità di II tipo Può essere mediata da: Anticorpi- citotossicità indotta da anticorpi e mediata dal complemento. 2) citotossicità indotta da anticorpi e mediata da cellule citotossiche ADCC(macrofagi, cellule NK). Da cellule citotossiche: linfociti CTL (CD8+)

Ipersensibilità di tipo II o Citotossica E’ una reazione mediata da anticorpi (IgG o IgM) che legano antigeni di superficie delle cellule ospiti. Risposta immunitaria verso alcuni farmaci (penicillina) dove i farmaci si legano alle membrane cellulari, normalmente dei macrofagi, e gli anticorpi provocano la rimozione di queste cellule. Apteni - sostanze capaci di rendere antigenica una proteina innocua. Bersagli comuni sono i Globuli Rossi e le Piastrine. L’anticorpo complessato all’antigene si lega sulla superficie cellulare fissando ed attivando il complemento. L’attivazione del complemento porta alla lisi cellulare con conseguente anemia emolitica nel caso dei globuli rossi ed emorragia nel caso delle piastrine. Altro esempio è la trasfusione di sangue incompatibile.

Gli Anticorpi ed il Complemento possono far danno

TIPO II: Mediata da anticorpi e Complemento

TIPO II: Sindromi cliniche assai eterogenee

GRUPPI SANGUIGNI

INCOPATIBILITA’ ABO

Pemfigo bolloso

Ipersensibilità di tipo II Patologie: Morbo di Graves – anticorpi legano e stimolano il recettore per il TSH Febbre reumatica – cross-reattività tra proteine streptococciche e del miocardio. Anemia perniciosa – anticorpi contro un fattore prodotto dalle cellule della parete gastrica.

Ipersensibilità III° tipo

Ipersensibilità di tipo III o da immunocomplessi Caratterizzata dalla formazione di immunocomplessi in circolo o a livello delle membrane basali dei vasi. Gli immunocomplessi sono costituiti da Ag+ IgG o IgM e complemento. Patologie: Malattia da siero – segue all’inoculazione di siero contenente antitossina difterica o tetanica. Con l’antitossina il paziente riceve una elevata dose antigenica di Ig di cavallo, producendo Ab contro di essi. Se le Ig di cavallo non vengono eliminate tempestivamente, si legheranno alle IgG ed IgM circolanti che, se non eliminati in tempo, si depaositano a livello dei vasi dei glomeruli renali e membrane sinoviali delle articolazioni.

Ipersensibilità di tipo III Malattia da Siero (immunocomplessi nel sangue) La sintomatologia è ritardata durante la risposta primaria (la sintomatologia è veloce se la risposta è secondaria). I sintomi includono febbre, rush cutaneo, artrite e glomerulonefrite. Usualmente, la malattia sierica è auto-limitante.

Ipersensibilità di tipo III o da immunocomplessi Patologie: Glomerulonefrite post-streptococcica Lupus eritematoso Poliartrite nodosa

TIPO III: Chemiotassi e attivazione del complemento

TIPO III: Reazione di Arthus : ipersensibilità acuta mediata da Anticorpi verso antigeni solubili

“Ipersensibilità ritardata” (DTH) Tipo IV “Ipersensibilità ritardata” (DTH) Apteni & attivazione di linfociti

Ipersensibilità di IV tipo L’antigene reagisce con un linfocita sensibilizzato stimolando la produzione di citochine (linfochine) che: Richiamano monociti e macrofagi, Li trattengono nel sito interessato, Li attivano. Alla base della reazione di tipo IV c’è una reazione tra antigene, linfociti T sensibilizzati all’antigene e macrofagi

Ipersensibilità di tipo IV ritardata o cellulo-mediata Richiede la presenza di Linfociti T sensibilizzati (cellulo-mediata) ad un Ag. Si manifesta dopo 24-48 ore dalla stimolazione (ritardata).

Ipersensibilità di tipo IV ritardata Viene provocata da alcuni batteri: Bacillo tubercolare, Salmonella typhi, Brucella, Virus (morbillo e parotite), Funghi Punture d’insetto, Sostanze chimiche e farmacologiche.

Ipersensibilità di tipo ritardata

Ipersensibilità di tipo IV I Macrofagi attivati, rilasciano enzimi lisosomiali e monochine (citochine) che causano: la distruzione del tessuto, infiammazione ulteriore richiamo di Macrofagi. Vantaggi: I Linfociti T sensibilizzati stimolano I macrofagi rendendoli più potenti ed efficaci nella fagocitosi contro i batteri.

“Allergia al nickel”

(Reazione alla tubercolina) Il ritardo (= qualche giorno) è dovuto al tempo necessario per la presentazione dell’antigene (Reazione alla tubercolina) TH1 da una precedente immunizzazione (memoria)

Mediatori Chimici Una reazione positiva alla tubercolina è una reazione di ipersensibilità ritardata

Ipersensibilità di tipo ritardata Può essere causata da alcuni metalli rari (zirconio) o sostanze vegetali (linfa di mango) Dermatite da contatto *Un agente sensibilizzante è normalmente una piccola molecola (aptene) che penetra attraverso la pelle, lega proteine self, trasformandole in antigeni.

La manifestazione più comune: la dermatite da contatto (ECZEMA)

Edera del Canada (Aptene: urusciolo)

Attivazione protratta di T-linfociti

TIPO IV: Molte gravi malattie croniche

Ipersensibiltà di tipo V o stimolatoria In questo caso gli anticorpi non hanno azione citotossica ma attivano la cellula bersaglio. Si ritrovano nella tireotossicosi o malattia di Basedov-Greaves.