Responsabile Area European Assessment Agenzia Italiana del Farmaco I decreti attuativi della nuova normativa sulla sperimentazione clinica Catania, 9 marzo 2005 Gestione delle SUSAR (reazioni avverse gravi e inattese) Cristina Pintus Responsabile Area European Assessment Agenzia Italiana del Farmaco

Gestione delle SUSAR AIFA – OsSC CT PM Database Nazionale SUSAR Evento Avverso grave Sperimentatore in Italia Promotore Eudravigilance CT PM Sperimentatori interessati SUSAR e “altro grave” “Altro” Rete Naz. FVG Rapporti periodici/annuali AIFA – OsSC Database Nazionale SUSAR Comitati Etici

Ringrazio le colleghe dell’ufficio di Farmacovigilanza Vilma Sabatini, Carmela Santuccio e Cinzia Cupani Per futuri chiarimenti potete rivolgervi a: Paola Aita - Ufficio Sperimentazioni M. Elena Russo – Ufficio Sperimentazioni Luca Di Nigro - Ufficio Sperimentazioni Laura Sottosanti – Ufficio Farmacovigilanza AIFA

Gestione delle SUSARs I Decreti Attuativi della nuova normativa sulla Sperimentazione Clinica Catania, 9 Marzo 2005 Alessandra Del Porto Gruppo di Lavoro “Farmacovigilanza” Farmindustria, Merck Sharp & Dohme

Documenti di riferimento 1) Direttiva Europea 2001/20/CE 2) Decreto legislativo n°211 (24 Giugno 2003) 3) Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use – April 2004 4) Detailed guidance on the European Database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs) (Eudravigilance-Clinical Trial Module) – April 2004

Ambito di Applicazione Il decreto si applicherà: a tutte le sperimentazioni cliniche con prodotti medicinali per uso umano condotte in Italia; a tutti i prodotti medicinali in sperimentazione (Investigational Medicinal Product - IMP) per uso umano, indipendentemente dal loro stato di autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) in qualsiaisi Stato membro. Il decreto non si applicherà: agli studi osservazionali.

Responsabilità del promotore della sperimentazione: Registrazione dettagliata di tutti gli eventi notificati dallo sperimentatore Notifica di reazioni avverse serie e inattese nei tempi stabiliti dal decreto Rapporto annuale di sicurezza

Gestione delle SUSARs Cosa si deve segnalare? Chi deve notificare e a chi? Quando inviare la segnalazione?

Cosa si deve segnalare ? Ogni sospetta reazione avversa correlata ad un IMP seria ed inattesa (SUSAR) associata con un farmaco in studio o con il farmaco di confronto, che si verifichi nello studio in questione, deve essere segnalata con procedura d’urgenza.

Cosa si deve segnalare ? Inoltre, devono essere segnalate con procedura d’urgenza per prodotti medicinali in sperimentazione che non hanno un’ AIC in alcuno Stato membro della Comunità Europea tutte le altre SUSARs associate con l’ IMP: verificatesi in ogni altro studio condotto dall’azienda sia nell’ambito della Comunità Europea che in un Paese terzo; identificate mediante segnalazioni spontanee o pubblicazioni; trasmesse all’azienda da altre autorità.

Altre problematiche di sicurezza da segnalare con procedura di urgenza Reazione avversa attesa con esito inatteso (esito fatale) Aumento della frequenza di una reazione avversa attesa ritenuta clinicamente importante SUSARs che si verificano dopo che il paziente ha completato lo studio Evento avverso serio associabile con le procedure dello studio Rischio significativo per la popolazione Importante conseguenza di sicurezza emersa durante uno studio condotto su animali (cancerogenicità)

Chi deve notificare e a chi ? Il promotore della sperimentazione deve segnalare tutte le informazioni relative alla sicurezza a: Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Comitati Etici (CE) interessati Il promotore della sperimentazione deve inoltre informare tutti gli sperimentatori coinvolti in sperimentazioni cliniche con quello stesso IMP dei risultati che potrebbero influire negativamente sulla sicurezza dei soggetti che partecipano alla sperimentazione.

Quando inviare la segnalazione? SUSARs fatali o pericolose per la vita: Devono essere notificate all’AIFA ed ai Comitati Etici interessati, il prima possibile e, comunque, non oltre 7 giorni di calendario da quando l’azienda ne è venuta a conoscenza. (ulteriori informazioni nei successivi 8 giorni di calendario) SUSARs non fatali ne’ pericolose per la vita e altre problematiche di sicurezza: Devono essere notificate all’ AIFA ed ai Comitati Etici interessati, il prima possibile e, comunque, non oltre 15 giorni di calendario da quando l’azienda ne è venuta a conoscenza. (informazioni di follow-up: prima possibile)

SUSARs associate con il Farmaco di confronto o con il Placebo Farmaco di confronto: devono essere notificate all’AIFA ed ai Comitati Etici interessati tutte le SUSARs associate al farmaco di confronto; si raccomanda allo Sponsor di segnalare le suddette SUSAR al titolare dell’AIC e di informarlo della notifica effettuata all’AIFA; Placebo: devono essere notificate le SUSARs associate con il placebo solo se ritiene siano dovute ad un eccipiente.

Come segnalare? Entrambe le linee guida comunitarie citate prevedono che per la notifica con procedura d’urgenza delle SUSARs alle autorità il formato atteso sia quello elettronico; Il modulo CIOMS-I è uno standard comunque accettato.

Come segnalare? Il promotore della sperimentazione inserisce le SUSARs nel modulo EVCT di EudraVigilance. In questo modo soddisfa gli obblighi nei confronti degli Stati membri interessati, dell’EMEA ed anche dello Stato membro dove si è verificata la SUSAR (linee guida comunitarie). L’AIFA richiederà per le SUSARs italiane un ulteriore inserimento in una banca dati nazionale collegata all’Osservatorio della Sperimentazione Clinica ? Se sì, in che formato saranno inserite le SUSARs?

Comitato Etico Quali segnalazioni inviare con procedura d’urgenza? Quali Comitati Etici informare? Saranno permessi i line listing trimestrali? In che modo informarli?

Comitato Etico Le linee guida comunitarie stabiliscono che il promotore della sperimentazione invii le SUSAR con procedura d’urgenza al CE interessato. E’ possibile considerare che il CE interessato sia solo il CE coordinatore, in aggiunta al CE del centro ove si è verificata la SUSAR? Il promotore della sperimentazione, in aggiunta all’invio delle SUSARs italiane con procedura d’urgenza al CE interessato, potrà inviare le SUSARs estere tramite line listing trimestrali accompagnati da una breve relazione?

Comitato Etico Sarà possibile informare i CE tramite l’accesso alla banca dati nazionale, ove tutti i CE potrebbero vedere le singole SUSARs verificatesi in Italia, inserite dai promotori della sperimentazione con procedura d’urgenza? In questo caso, nel decreto attuativo sarà esplicitato che il promotore della sperimentazione, inserendo le SUSARs italiane, assolve ai suoi obblighi di notifica nei confronti dei CE interessati?

Comitato Etico In che modo i CE verranno informati dell’inserimento di una SUSAR di loro interesse nella banca dati italiana? In che modo il promotore potrà avere garanzia dell’avvenuto inserimento?

Sperimentatori La linea guida prevede che il promotore della sperimentazione informi anche gli sperimentatori, stabilendo autonomamente i tempi e i modi di comunicazione. E’ possibile utilizzare i line listing trimestrali, previsti per i CE, anche per gli sperimentatori?

Reazioni/eventi avversi in sperimentazioni cliniche condotte in cieco Di norma, i codici riguardanti il trattamento vanno aperti dal promotore della sperimentazione prima di notificare una SUSAR al Ministero della Salute e Comitati Etici interessati. E’ importante che si mantenga la cecità per tutte quelle persone, quali il personale dell’unità biometrica, responsabili dell’analisi dei dati e dell’interpretazione dei risultati alla conclusione dello studio. E’ obbligatorio mantenere la cecità per gli sperimentatori?

Study endpoint-Waiver Laddove, in una sperimentazione clinica, l’endpoint primario di efficacia sia un esito fatale o altro esito “serio”, l’integrità della sperimentazione può essere compromessa dall’apertura del cieco. In queste e in altre condizioni analoghe, può essere appropriato trovare un accordo con le autorità competenti, per stabilire in partenza quali eventi seri siano da trattare come associati alla patologia e non soggetti alla notifica con procedura d’urgenza.

Rapporti annuali di sicurezza Lo sponsor deve presentare, una volta l’anno per tutta la durata della sperimentazione clinica oppure su richiesta, un rapporto di sicurezza all’AIFA ed ai Comitati Etici, tenendo conto di tutte le nuove informazioni disponibili sulla sicurezza ricevute nel corso del periodo considerato. Nel caso in cui lo sponsor conduca più studi clinici con lo stesso IMP in sperimentazione, è accettabile un rapporto annuale di sicurezza singolo che faccia riferimento a più studi.

Rapporti annuali di sicurezza In questo caso deve comprendere: una analisi concisa globale del profilo di sicurezza del IMP in sperimentazione, tenendo conto di quanto di nuovo è emerso in merito alla sicurezza dell’IMP negli studi clinici in questione, ed un’analisi delle implicazioni per la popolazione inclusa in ciascuno studio clinico inserito nel rapporto il rapporto annuale di sicurezza per ciascuno degli studi clinici in questione

Il rapporto annuale di sicurezza deve comprendere tre parti: relazione sulla sicurezza dei soggetti che partecipano alla sperimentazione clinica in questione line listing di tutte le sospette reazioni avverse serie (incluse tutte le SUSAR) che si sono verificate nella sperimentazione clinica in questione tavola sinottica di tutte le sospette reazioni avverse serie che si sono verificate nella sperimentazione clinica in questione.

Relazione sulla sicurezza analisi concisa sulla sicurezza valutazione del beneficio/rischio sulla sperimentazione clinica in questione, comprendente quanto di nuovo è emerso in relazione alla sicurezza dei trattamenti con l’ IMP nello studio in questione e con una analisi critica delle implicazioni per la popolazione che partecipa alla sperimentazione clinica in questione valutazione di ulteriori risultati provenienti da studi non clinici Laddove appropriato: misure proposte per minimizzare i rischi razionale per giustificare la necessità o meno di modificare il protocollo, il modulo per il consenso informato, il foglio illustrativo ed il dossier per lo sperimentatore

Line listing Il rapporto annuale deve contenere un line listing, specifico per la sperimentazione, di tutte le segnalazioni di sospette reazioni avverse serie notificate durante lo svolgimento della sperimentazione medesima. I casi vanno tabulati per apparato (schema standard di classificazione per organo). Di norma vi dovrebbe essere un solo elenco per ogni sperimentazione, ma possono essere forniti elenchi separati per il farmaco di confronto o per il placebo o quando sia appropriato e pertinente per altri motivi (ad esempio nel caso in cui vengano studiate diverse formulazioni, indicazioni o vie di somministrazione nell’ambito della stessa sperimentazione).

Tavole sinottiche Tavole sinottiche dei termini relativi a reazioni avverse serie elencati per segni, sintomi e/o diagnosi relativamente a tutti i pazienti. Quando il numero dei casi è molto piccolo è accettabile un resoconto narrativo La tavola sinottica deve indicare il numero di segnalazioni: - per ogni apparato - per ogni termine di reazione avversa - per ogni braccio di trattamento, se applicabile

Tempistica per l’invio del rapporto annuale di sicurezza Il periodo di riferimento per il completamento del rapporto annuale deve decorrere dalla data della prima autorizzazione della sperimentazione clinica in questione, rilasciata da un’autorità competente in un qualsiasi Stato membro. Il termine ultimo per l’inserimento dei dati nel rapporto annuale cade dopo un anno da questa data. Entro 60 giorni dal termine ultimo tali rapporti vanno inviati. Se un promotore conduca più di una sperimentazione clinica sullo stesso IMP in qualunque Stato membro, egli deve preparare un unico rapporto di sicurezza, comprendente le informazioni necessarie per tutte queste sperimentazioni

Tempistica per l’invio del rapporto annuale di sicurezza La data di presentazione decorre a partire dalla data di autorizzazione rilasciata dalle autorità competenti di un qualunque Stato membro che per primo ha iniziato la sperimentazione clinica. Termina con la chiusura dell’ultima sperimentazione in qualunque Stato membro. Se il promotore è il titolare dell’AIC dell’IMP, la tempistica deve essere allineata alla data di nascita internazionale. Tuttavia, il rapporto annuale di sicurezza ed il Periodic Safety pdate report devono restare documenti a sè stanti.

Tempistica per l’invio del rapporto annuale di sicurezza Se l’IMP ottiene un’AIC per la prima volta in qualsiasi Stato membro mentre è in sperimentazione in uno studio clinico, il termine per l’invio del rapporto annuale passerà dalla data della prima autorizzazione di uno studio clinico in uno Stato membro alla data di nascita internazionale.

Tempistica per l’invio del rapporto annuale di sicurezza Nel caso di sperimentazioni a breve termine (meno di 6 mesi), il rapporto annuale di sicurezza può essere presentato entro 90 giorni dalla fine della sperimentazione insieme alla notifica della fine della sperimentazione. Il rapporto deve contenere almeno i line listing e, se appropriato, le tavole sinottiche ed una dichiarazione sulla sicurezza dei pazienti. Sarà possibile inserire il rapporto annuale di sicurezza nella banca dati nazionale?