Il giro vita come fattore di rischio e prognosi delle neoplasie Scegli titolo Andrea DeCensi SC Oncologia Medica, Ospedali Galliera, Genova

Il sovrappeso e l’obesità appaiono correlati ad una aumentata incidenza di: diabete cardiopatie tumori L’obesità è la seconda causa prevenibile di mortalità nei paesi occidentali Fernando Botero, 2001 Donna seduta

Lesson from cardiology! The benefit of preventive care on CVD death ADC: placing map3 data into present knowledge. Let’s see what our friends in cvd medicine have accomplished. Time trends in mortality in the US illustrates the benefit of focusing on CVD preventive medicine. CVD death now below cancer death due to paradigm shift in treating risk and using surrogate biomarkers. We as oncologists are 30 years behind. From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2010;60:277-300.

La Sindrome Metabolica Epidemia del millennio I criteri diagnostici adottati dai diversi gruppi di esperti, in generale includono, tra i fattori di rischio: un’elevata glicemia, una dislipidemia aterogena (caratterizzata da elevati livelli di trigliceridi e bassi livelli di HDL colesterolo), livelli normali-alti di pressione arteriosa sistolica e diastolica obesità addominale.

Obesità Androide (a mela, addominale, viscerale) - “maschile” parte superiore del corpo (viso, collo, spalle, parte dell’addome sopra l’ombelico) sviluppo pronunciato della muscolatura complicanze: diabete, iperlipoproteinemia, ipercolesterolemia, iperuricemia, ipertensione e aterosclerosi cancro Ginoide (a pera, sottocutanea) - “femminile”: parte inferiore del corpo (anche, natiche, cosce, parte dell’addome sotto l’ombelico) muscolatura molto meno sviluppata opinioni discordi Sul piano endocrino-metabolico, e in relazione al rischio cardiovascolare, è molto importante classificare l’obesità in funzione della distribuzione corporea del grasso Si possono distinguere una forma ANDROIDE e una forma GINOIDE

Tabella peso per altezza

BMI (Body Mass Index) IMC 40 Sovrappeso di 3° grado Grave obeso 30-40 Sovrappeso di 2° grado Obeso 25-30 Sovrappeso di 1° grado Sovrappeso 20-25 Normopeso Normale < 20 Sottopeso Magro L’indice più utilizzato attualmente, data la sua semplicità e la correlazione con le patologie concomitanti (per esempio il diabete mellito di tipo 2) e la mortalità, è l’indice di massa corporea (IMC o BMI = Body Mass Index) Viene calcolato dividendo il peso corporeo, espresso in chilogrammi, per il quadrato dell’altezza, espressa in metri quadrati. L’aumento della mortalità è dovuto sia ad un effetto diretto dell’obesità sia al maggior rischio di malattie concomitanti (comorbidità) che determinano un’ulteriore riduzione dell’aspettativa di vita.

Obesita maschile italia 2008-12

Obesita femminile Italia 2008-12

Prevalence of Metabolic Syndrome (ATP III Criteria) in NHANES III and Italian Population Italy % Overall 22% for age 20 years and older La prevalenza di sindrome metabolica aumenta in funzione dell’età in ambedue i sessi nella popolazione americana, raggiungendo il picco nella classe di età 60-69 almeno negli uomini, mentre nelle donne la maggior prevalenza viene osservata in età più avanzata. In Italia la prevalenza della sindrome, secondo l’osservatorio, è del 23%, che è, pertanto, sovrapponibile al dato americano: ambedue gli osservatori hanno utilizzato I criteri dell’ATP III. Ford ES, et al. JAMA. 2002;287(3):356-359; The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-52S. The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S. Ford ES, et al. JAMA. 2002;287(3):356-359.

Circonferenza Vita (CV) Si correla strettamente alla distribuzione viscerale del tessuto adiposo e al rischio di comorbilità Rischio di complicanze metaboliche associate all’obesità Aumentato Notevolmente aumentato Uomini > 94 cm > 102 cm Donne > 80 cm > 88 cm Con i limiti indicati, relativi al tipo di popolazione considerata, si sono individuati dei valori di CV indicativi del rischio di complicanze metaboliche.

Un rischio per la salute – tumori Numerosi studi epidemiologici e trials clinici hanno indicato che esiste un’associazione positiva nei due sessi tra obesità ed elevata incidenza o mortalità per tumore

Un rischio per la salute – tumori Associazione tra incremento di BMI e incremento della incidenza di tumori Solida evidenza di associazione tra eccesso di adiposità e rischio di tumore Limitata evidenza di associazione tra eccesso di adiposità e rischio di tumore (studi non consistenti) Tumore colon-rettale Tumore alle ovaie Tumore al seno (postmenopausa) Tumore alla prostata Tumore all’endometrio Tumore al pancreas Tumore al rene Tumore alla vescica Adenocarcinoma esofageo Melanoma Tumore alla cervice uterina

Obesity, Diabetes/Insulin Resistance and Cancer: Potential Mechanisms Inflammation Adipokines Hyperinsulinemia Obesity Cancer Hyperglycemia Diabetes / Diabetes Drugs Diet Physical Activity

Background Insulin and cancer Strong anabolic effect of insulin enhancement of DNA synthesis and cell proliferation IRs are almost ubiquitously present in human BC and have prognostic relevance IRs activate a cascade of proliferative and antiapoptotic events Cross-activation of the insulin-like growth factor (IGF) receptor family Michael Pollak: Nature Reviews Cancer 8, 915-928

Diabetes and cancer: a meta-analysis First Author PY n studies RR (95%CI) All cancers Noto 2011 12 1.10 (1.04-1.17) Breast Larsson 2007 20 1.20 (1.12-1.28) Liao 10 1.23 (1.18-1.27) Bladder 2006 16 1.24 (1.08-1.42) Biliary tract Ren 21 1.43 (1.18-1.72) Cholangiocarcinoma Jing 2012 5 1.60 (1.38-1.87) Colorectum Deng 24 1.26 (1.20-1.31) Endometrium Friberg 2.10 (1.75-2.53) Esophagus Huang 17 1.30 (1.12-1.50) Gastric Tian 25 1.11 (1.00-1.24) HCC Wang 18 2.01 (1.61-2.51) Kidney 9 1.42 (1.06-1.91) Liver Gao 2010 14 3.33 (1.82-6.10) Non-Hodgkin’s lymphoma Mitri 2008 15 1.19 (1.04-1.35) Pancreas Ben 35 1.94 (1.66-2.27) Prostate Kasper 19 0.84 (0.76-0.93) Gandini S, DeCensi A et al JCO 2012 in press

C-peptide / Insulin and Risk of Breast Cancer Pisani P Arch Physiol Biochem 2008; 114:63-70

Insulin and Breast Cancer Prognosis Death p=0.001 HR Distant Recurrence p=0.007 Insulin Quartiles (pmol/L) Goodwin PJ et al. J Clin Oncol 2002

Stile di vita

La dieta lombarda

La mia dieta Colazione: latte magro e 2 formelle di frumento integrale Pranzo: insalata con tonno sgocciolato e aceto balsamico; 1 frutto Cena: dieta libera, se possibile dissociata, con 2-3 bicchieri di vino

Attività Fisica L’attività fisica raccomandata all’inizio del programma deve essere modesta, basata sulla propensione e sulle capacità del paziente, per poi essere aumentata gradualmente in durata e frequenza fino a 30-45 minuti al giorno di moderata attività aerobica per 3-5 giorni alla settimana (obiettivo: 150 min/settimana). Maggiori livelli di attività fisica, pari ad almeno un’ora al giorno di attività moderata (camminata) o 30 minuti al giorno di attività più vigorosa (jogging) possono essere necessari per ottenere un’efficace perdita di peso a lungo termine. ADM–SID Linee-guida e raccomandazioni Diabetes and nutrition Study Group EASD

Diabetes Drugs Drugs that raise insulin levels Insulin secretagogues – sulfonylureas Human insulin Insulin analogues (e.g. glargine, detemir) Drugs that lower insulin levels Metformin Thiazolidinediones (e.e. rosiglitazone)

Metformina Galega officinalis (pelo di puzzola)

Diabetes Prevention Program (DPP)Schema Age ≥ 25 BMI ≥ 24 Impaired Glucose Tolerance (140-199mg/dl) Elevated Fasting Plasma Glucose (95-125mg/dl) Standard lifestyle recommendations Randomized The DPP/DPPOS gives us an opportunity to test this hypothesis. The DPP enrolled prediabetic participants between 1996 and 1999 at 27 centers: age 25 and older with a minimum BMI of 24, impaired glucose tolerance, and elevated fasting plasma glucose. The study gave all participants standard lifestyle recommendation and then randomized participants to Intensive lifestyle intervention 2. Metformin, 850 mg twice per day; or 3. Placebo. With the primary endpoint to prevent or delay development of type 2 diabetes. aimed to help participants achieve and maintain a 7% weight loss and at least 150 minutes per week of moderate-intensity physical activity; diagnosed on the basis of an annual oral glucose-tolerance test or a semiannual fasting plasma glucose test, according to the 1997 criteria of the American Diabetes Association: a value for plasma glucose of 126 mg per deciliter (7.0 mmol per liter) or higher in the fasting state or 200 mg per deciliter (11.1 mmol per liter) or higher two hours after a 75-g oral glucose load. Intensive Lifestyle Metformin Placebo (n = 1079) (n = 1073) (n = 1082) To prevent or delay the development of type 2 diabetes

Reduction in Incidence New onset of diabetes under metformin by baseline BMI and glucose level Variable N (%) Incidence Reduction in Incidence Placebo Metformin Lifestyle Metformin vs. placebo Cases/100 person yr % (95% CI) BMI 22 to <30 1045 (32.3) 9.0 8.8 3.3 3 (-36 to 30) 30 to <35 995 (30.8) 8.9 7.6 3.7 16 (-19 to 41)* ≥ 35 1194 (36.9) 14.3 7.0 7.3 53 (36 to 65)* Plasma Glucose (in the fasting state) 95-109 mg/dL 2174 (67.2) 6.4 5.5 2.9 15 (-12 to 36)* 110-125 mg/dL 1060 (32.8) 22.3 12.3 48 (33 to 60)* *p<.05 for heterogeneity Diabetes Prevention Program, NEJM 346; 2002

Forest plot for Metformin and cancer incidence Monami, 2008 Currie, 2009 Libby, 2009 Yang, 2010 Hense , 2011 Geraldine, 2012 SRR adjusted for BMI: 0.74 (0.55-0.99) Home, 2010 (ADOPT) Home, 2010 (RECORD) Lee, 2011 Morden, 2011 Ruiter, 2012 SRR unadjusted: 0.67 (0.24-1.87) Summary RR: 0.66 (0.42-1.03) I2=93 0.1 0.2 0.6 0.8 1.3 1.7

Forest plot for Metformin and cancer mortality Landman, 2009 Libby, 2009 Bo, 2011 SRR adjusted for BMI: 0.58 (0.37-0.92) UKPDS, 1998 Bowker, 2006 Melbin, 2011 Currie, 2012 SRR unadjusted: 0.51 (0.20-1.27) 0.2 0.6 0.8 1.0 1.3 1.7 Summary RR: 0.56 (0.40, 0.78) I2=21

metformin and breast cancer risk: BMI Breast cancer estimates n. of studies SRR (95%CI) I2% P-values between groups Unadjusted 5 1.00 (0.83, 1.22) 63  0.02 Adjusted for BMI 0.79 (0.62, 1.01) 39 Gandini S, Puntoni M et al, 2012

WOP Trial of Metformin R Primary endpoints: Ki-67 N =200 Double core biopsy SURGERY Metformin 850 mg qd, dd 1-3 bid, dd 4-28 N =200 stage I/II/IIIa not suitable for neo-adjuvant therapy R Stratification by ER Placebo Primary endpoints: Ki-67

Effect of metformin versus placebo on Ki-67 change by HOMA index and BMI HOMA=fasting glucose (mmol/L)x insulin (mU/L)/22.5 Bonanni et al. JCO May 7, 2012 epub

NCIC CTG MA.32 STUDY SCHEMA Metformin 850 mg po bid X 5 years (includes 4-week ramp-up of 850mg po daily) Identical Placebo One caplet po bid X 5 years (includes 4 week ramp-up of one caplet po daily) R A N D O M I Z E T1–3*, N0-3,M0 invasive breast cancer diagnosed within 1 year Any radiotherapy, chemotherapy**, endocrine therapy, trastuzumab, biologics, bisphosphonates * If pT1C, ≥ 1 adverse prognostic factor ** CXT must be completed Primary Outcome: Invasive cancer free survival Secondary Outcome: Overall survival, Distant Disease-Free Survival, Breast Cancer Free Interval, Adverse Events, Hospitalization (CV, diabetes), QOL (888 subjects) Embedded Correlative: Weight, Fasting Insulin (baseline, 6 months, 5 years), Tumor Tissue Sample Size: 3,582 (431 events) – 5 year IDFS 0.85 in placebo arm, HR =0.76, α=0.05 β=0.20 2 interim analyses (benefit, futility) at 144 and 288 events Planned subset analyses (α=0.10, 2 sided; β=0.80) in ER/PgR neg (HR 0.65) and Triple Neg (HR 0.55) FUNDED BY: NCI (US), CCS, BCRF, Apotex Canada, CBCF, Komen

Estratti naturali e prevenzione del cancro Silybin EGCG Ellagitannin Curcumin

Alcool e cancro. “Una relazione da dosare” Parliamo solo di light drinking (fino a 20 g/die) per l’alta frequenza del fenomeno e le conseguenze sulla salute A dosi>30 g/die l’alcool è sicuramente cancerogeno L’alcool in quantità lievi o moderate (10-20 g/die=1-2 bicchieri) riduce il rischio cardiovascolare del 25-30% Il beneficio cardiovascolare potrebbe essere in parte dovuto agli antiossidanti (studio vino rosso versus gin) Gli eventuali effetti protettivi della componente antiossidante del vino (rosso) e della birra sul cancro sono tuttora poco noti

Rischio di mortalità CVD in chi beve alcool rispetto a chi non beve (N=1.184.956) Ronksey et al BMJ 2011

Meccanismo cancerogentico dell’alcool L’acetaldeide, il primo metabolita prodotto nel fegato dall’ossidazione dell’etanolo, è responsabile dell’effetto cancerogeno sul tratto aereo-digestivo e la mammella a causa dell’effetto mutageno sul DNA Seitz HK, Stickel F. Molecular mechanisms of alcohol mediated carcinogenesis. Nature Reviews, 2007 39

Lo studio delle infermiere americane (NHS) 105.986 infermiere arruolate (età > 55 aa) Durata dell’osservazione: dal 1980 al 2008, 7690 casi di carcinoma della mammella

Quante donne si ammalano in più alla mammella per effetto dell’alcool?

Incremento del rischio relativo per ogni 10 g d’alcool in più (trend) in base all’età Per ogni bicchiere di vino in più 18 – 40 anni > 40 anni RR=1.16 (+16%) RR=1.08 (+8%) Chen W.Y. Et al, JAMA, November 2, 2011 – Vol 306, No.17

Rischio relativo e incidenza di cancro mammario in relazione al numero massimo di alcolici consumati in 1 giorno (binge drinking) 364 392 387 414 Chen W.Y. Et al, JAMA, November 2, 2011 – Vol 306, No.17

The Million Women Study 1.280.296 donne arruolate (età > 55 aa) 25% non bevitrici Media nelle bevitrici=10 g alcool al dì 68.775 casi di carcinoma invasivo registrati in 7 anni di osservazione RISULTATI Il consumo di alcool AUMENTA rischio di sviluppare carcinomi del cavo orale, laringe, esofago, mammella, retto, fegato Il consumo di alcool DIMINUISCE il rischio di sviluppare carcinoma della tiroide, rene e linfomi non Hodgkin

Rischio di cancro per ogni 10 g in più di alcool al giorno Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305

Rischio di cancro alla mammella per quantità e tipo di alcolico Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305

Rischio di cancro delle vie aeree ed esofago per quantità di alcool e fumo Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305

Conclusioni 1-2 biccheri al dì aumentano rischio di cancro mammario, del cavo orale, faringe ed esofago ma riducono il rischio di cancro del rene, della tiroide e di linfoma NH Il rischio per i tumori delle vie aeree ed esofago si annulla in chi non fuma Il rischio maggiore è per il cancro mammario, che va però confrontato con la forte protezione cardiovascolare Donne con storia o rischio aumentato di cancro mammario dovrebbero bere con cautela (< 1 bicchiere al giorno) Le bevitrici abituali dovrebbero effettuare controlli periodici della mammella

Andrea, stasera niente degustazione!

Non c’è nulla come dirigere un’unità di oncologia medica per apprezzare la bellezza e l’importanza della prevenzione!

Grazie per l’attenzione!