La Celiachia Potenziale Assemblea Regionale AIC Milano Marittima 14 Aprile 2012 La Celiachia Potenziale Miris Marani 14/04/2012 miris marani

Dermatite Erpetiforme Ludvigsson Gut 2012 Gluten related Disorders Oslo 2011 Dermatite Erpetiforme MC latente MC sintomatica Classica (Intestinale) Non Classica (Extraintestinale) Sensibilità al glutine non celiaca NCGS MC subclinica MC asintomatica MC potenziale Lesione mucosale Mucosa indenne 14/04/2012 miris marani

Malattia Celiaca Potenziale Ferguson 1993 Aumentata infiltrazione linfocitaria intraepiteliale Pattern anticorpale del fluido intestinale di tipo celiaco Elevata espressione di recettori γδ dei linfociti intraepiteliali Troncone et al. 2008 Soggetti che non hanno e non hanno mai avuto una biopsia digiunale con lesione tipica della malattia celiaca Alterazioni immunologiche sovrapponibili a quelle dei pazienti celiaci. Ludvigsson et al. Oslo 2011 Persone con normale mucosa intestinale che hanno un rischio aumentato di sviluppare la malattia celiaca come indicato dalla positività sierologica per MC 14/04/2012 miris marani

Celiaci potenziali EMA e/o ac. antitTG IgA Mucosa normale o lesioni mucosali minime (Marsh 0 o Marsh 1) Eventuale presenza di sintomi 14/04/2012 miris marani

Progressione della lesione mucosale Verificare marsh e marsh-Oberhuber Troncone 2012 Marsh 0 Marsh 1 14/04/2012 miris marani

Mucosa normale Enteropatia a lesioni minime Marsh Oberhuber IEL/100ec Cripte Villi <25 Norm 1 >25 2 Aument 3a Atrofia lieve 3b Atrofia marcata 3c Assenti 14/04/2012 miris marani

Celiachia Potenziale Chi sono i celiaci potenziali? Quanti sono? Qual è la storia naturale? Necessitano di dieta Gluten free anche i soggetti asintomatici? La dieta libera costituisce un rischio per la loro salute? Abbiamo markers predittivi di evoluzione verso una lesione mucosale di grado più elevato? Perché hanno una enteropatia a lesioni minime? 14/04/2012 miris marani

Celiaci Potenziali Chi sono? 3736 soggetti con sierologia positiva e mucosa normale Ludvigsson 2009 62% femmine 22% famigliari di celiaci 21% bambini 46% diarrea 45% DAC 26% anemia 17 pazienti pediatrici EMA pos e mucosa normale Kurppa 2010 59% femmine 47% Famigliari di celiaci 76% sintomi GI 6% Malattie Autoimmuni (IDDM1) 106 pazienti pediatrici con EMA o TTG IgA pos e Mucosa normale Tosco, Troncone 2011 22% famigliari di celiaci 10% malattie autoimmuni 21% sintomi GI 4.5% anemia o bassi livelli di ferritina Valori di sierologia? 14/04/2012 miris marani

Celiaci Potenziali Chi sono? Sierologia 14/04/2012 miris marani Troncone 2011

Celiachia Potenziale Quanti sono? MCP/MC % Autori 24/385 6.2 Paparo et al. 2005 21/258 8.1 Schirru et al. 2011 22/218 10 Biagi et al. 2012 17/42 40 Kurppa et al. 2010 14/04/2012 miris marani

Celiachia Potenziale Storia naturale 106 Cel Pot 89 GD 60 (54%) pos. sierologica 12/39 bio: ATROFIA MUCOSALE 16 (14%) negativizz sierologica (13) 32% sierologia fluttuante 17 sintomi GFD Most Children With Potential Celiac Disease Are Healthy but One-Third of Them Develop Villous Atrophy at 3-Years Follow-Up Tosco, Troncone 2011 14/04/2012 miris marani

Atrofia mucosale entro 2 anni Celiachia Potenziale Storia naturale Celiaci Potenziali 13 8 Gluten D 7 Atrofia mucosale entro 2 anni 1 Sier pos Mucosa norm 5 Gluten Free D Scomparsa sintomi Negativizz sierol Celiac Disease without Villous Atrophy in Children: A Prospective Study Kurppa et al. 2010 14/04/2012 miris marani

Celiachia Potenziale Evoluzione verso lesione Mucosale 7/8 = 87% Kurppa et al. 2010 12/39 = 33% Tosco, Troncone 2011 Differenze di casistica? 12 o 13? 14/04/2012 miris marani

Celiachia Potenziale Abbiamo markers predittivi di evoluzione verso una lesione mucosale di grado più elevato? 14/04/2012 miris marani

Troncone 2011 14/04/2012 miris marani

Kurppa et al 2010 Kurppa 2010 V/C IEL γδ Depositi di IgA MCP MC Livelli sierologia MCP MC Controlli 14/04/2012 miris marani

Gluten-dependent small bowel mucosal transglutaminase 2-specific IgA deposits in overt and mild enteropathy coeliac disease Koskinen et al 2008 I soggetti con celiachia potenziale hanno depositi mucosali di ac. antitTG IgA la cui intensità aumenta parallelamente al progredire della atrofia mucosale e diminuisce nuovamente a dieta priva di glutine. Il riscontro di depositi di IgA mucosali fornisce un elemento diagnostico per malattia celiaca in fase iniziale. 14/04/2012 miris marani

Natural History of Potential Celiac Disease in Children Tosco et al Assenza di sintomi e normale stato nutrizionale Inoltre 13/89 (14.6%) divennero persistentemente e completamente sieronegativi Per questo e in assenza di dati sulla storia naturale non è stata prescritta una dieta Gluten Free Tuttavia 1/3 ha sviluppato lesioni mucosali conclamate nel breve periodo Il follow up deve essere attento e prolungato L’unico parametro che aiuta ad identificare i pz. A rischio di evoluzione pare essere la presenza di depositi mucosali di ac. antitTG IgA 14/04/2012 miris marani

2010 2010 In conclusione, bambini con sintomi, EMA positivi e con normale morfologia mucosale hanno lo stesso disordine glutine-dipendente dei soggetti sieropositivi con atrofia mucosale e sembrano trarre beneficio dalla precoce istituzione di dieta priva di glutine Precisare che conclusioni dei finlandesi 14/04/2012 miris marani

Celiachia potenziale Rischio per la salute a dieta libera? Malattia celiaca eccesso di mortalità 2.9/1000 persone/anno Malattia Celiaca Potenziale 1.7/1000 persone/anno Ludvigsson 2009 INCREMENTO MODESTO 14/04/2012 miris marani

Celiachia potenziale Perché una enteropatia a lesioni minime? Genetica “più leggera” Assenza di altri fattori concomitanti ambientali o genetici (Permeabilità intestinale, Controllo delle cellule T regolatorie, Flogosi locale)? approfondire 14/04/2012 miris marani

Perchè mucosa normale o lesioni minime? Genetica HLA Aplotipo Classe di rischio 311 MC 127 MC potenziale ✪ Doppio DQ2 74 (24%) 12 (9.4%) ✪ DQ2 in trans 117 (38%) 23 (18.1%) Singolo DQ2 79 (25%) 48 (37.8%) DQ8 o DQB1*02 (DQA1*05 negativo) 13 (4%) 21 (16.5%) No DQ2/No DQ8 28 (9%) 23 (18%) Potential Celiac Patients: A Model of Celiac Disease Pathogenesis Sperandeo, Tosco, Izzo, Tucci, Troncone, R Auricchio, Romanos, Trynka, S Auricchio, Jabri, Greco 2011 Altro lavoro nuovo con la genetica 14/04/2012 miris marani

Celiachia Potenziale Genetica High frequency of low-risk human leukocyte antigen class II genotypes in latent celiac disease. Schirru et al. Human Immunology 72 (2011) 179 –182 Influence of HLA-DQ2 and DQ8 on Severity in Celiac Disease. Biagi et al. J Clin Gastroenterol. 2012 Jan;46(1):46-50 14/04/2012 miris marani

Celiachia Potenziale Conclusioni 1. Chi sono i celiaci potenziali ? 1. Gruppi a rischio, famigliari di celiaci, “genetica leggera”, TTG IgA mediamente meno elevate, con o senza sintomi 2. Quanti sono ? 2. 6-10/100 Celiaci 3. Qual è la storia naturale? 3. Hanno un rischio consistente di evoluzione verso la lesione mucosale conclamata 14/04/2012 miris marani

Celiachia Potenziale Conclusioni 4. Necessitano di dieta GF anche gli asintomatici? La dieta con Glutine costituisce un rischio per la salute? 4. ? Forse no 5. Markers predittivi di evoluzione verso lesione mucosale? 5. Depositi Mucosali di IgA antitTG 6. Perché hanno una enteropatia a lesioni minime? 6. Classi di rischio genetico meno elevato e… 14/04/2012 miris marani

Celiachia Potenziale Per saperne di più Lunghi Follow Up anche per pazienti con negativizzazione sierologica 14/04/2012 miris marani

P.Alvisi A.Lambertini M.Masi S.Brusa I.Cecchini P.Pasquinelli C.Malaventura I.Venturi A.R. Di Biase M.Marani Celiachia Potenziale Dati di follow Up di 35 pazienti di 7 Centri Pediatrici in Emilia Romagna Bologna Osp. Maggiore, Bologna Clinica Pediatrica, Imola Ospedale Nuovo, Cesena Ospedale Bufalini, Ferrara Clinica Pediatrica, Ravenna Ospedale S.Maria delle Croci, Modena Clinica Pediatrica 14/4/2012 Miris Marani

35 paz Celiachia Potenziale Follow up 6 mesi-6 anni Età< 14 anni 23 (65%) femmine Chi sono i 7 centri? 14/4/2012 Miris Marani

35 celiaci potenziali Famigliari di celiaci 10 (28%) Sintomi G.I. 19 (54%) Anemia 3 (8.5%) Aplotipo DQ2 32 (91%) Aplotipo DQ8 3 (8.5%) Ac anti TTG IgA < N x 6 32 (91%) Marsh 0 30 (86%) Marsh 1 5 (14%) 14/4/2012 Miris Marani

Sierologia persistentemente 35 Cel Pot 16 (46%) Sierologia persistentemente Positiva 10 Biopsia 9/10 Malattia Celiaca 6 Sierologia pos In attesa di 2° biopsia 19 (54%) Negativizzazione sierologica 8/19 FU > 2a 14/4/2012 Miris Marani

Considerazioni Il 54 % ha negativizzato la sierologia 1/9 pazienti celiaci ha avuto la diagnosi di malattia celiaca alla 3° biopsia dopo 6 anni dalla prima (biopsia bulbo) Una paziente con sierologia persistentemente positiva (TTG IgA < x 3N) è stata sottoposta a biopsia a 3 e 5 anni dalla prima con mucosa persistentemente Marsh 0 Il secondo era sintomatico? Che valori di TTG questo ultimo? 14/4/2012 Miris Marani

Wheat Field near Fridaythorpe. 2005 David Hockney Wheat Field near Fridaythorpe. 2005