NORMO- AMILASI NORMO- LIPASI

IPERAMILASEMIA IPERLIPASEMIA PA

NORMO-AMILASI NORMO- LIPASI

MECCANISMI PROTETTIVI DELLA CELLULA ACINOSA Produzione degli enzimi sotto forma di pro-enzimi inattivi Compartimentalizzazione degli zimo- geni in particelle cellulari distinte (integrità delle membrane fosfo-lipidiche)

MECCANISMI PROTETTIVI DELLA CELLULA ACINOSA Inibitori locali e circolanti degli enzimi attivati (serine protease inhibitor Kazal type 1 o SPINK1, pancreatic secretin trypsin inhibitor = PSTI o alfa1–antitripsina, alfa2– macroglobulina); Sintesi cellulare SPINK1/tripsina = 1/5 (inibizione max = 20% della tripsina)

EZIOLOGIA OSTRUTTIVA

MECCANISMI EZIO-PATOGENETICI Ostruzione del deflusso pancreatico Fattori predisponenti Fusione vacuoli di zimogeni con lisosomi “COLOCALIZZAZIONE” Sovrastimolaz. della secrezione Cause scatenanti Alterazione membrane fosfolipidiche

ERCP =Colangio-pancreatografia retrograda endoscopica

CASCATA ENZIMATICA TRIPSINO-INDOTTA Colocalizzazione enzimi lisosomiali tripsinogeno Inibitori endogeni (alfa1AT, PTSI, alfa2M) TRIPSINA Pro-fosfolipasi Procleastasi Tripsinogeno Chimotripsinogeno Fosfolipasi Elastasi Tripsina Chimotripsina Autodigestione

EFFETTI DELL’ATTIVAZIONE ENZIMATICA Autodigestione Infiammazione Coagulazione Chinine Radicali liberi Complemento Automantenimento del danno pancreatico Diffusione sistemica della malattia

EFFETTI SISTEMICI DEGLI ENZIMI WBC chemiotassi Capillari e vene DIC Callicreina Complemento Trombina Tripsina Adiponecrosi Lipasi Chimotripsina Elastasi Fosfolipasi A2 Membrane cellulari Surfattante Capillari Vasi sanguigni

PATHOPHISIOLOGYCAL PHASES OF ACUTE PANCREATITIS INITHIAL EARLY MIDDLE LATE CO - LOCALIZATION LYSOS-PRO-ENZYMES ACUTE PHASE PROTEINS RELEASE PROTEOLITIC CASCADES INFECTION SEPSIS MOF INFLAMMATORY PROCESS ACINAR CELL INJURY

FISIOPATOLOGIA DELLA PANCREATITE ACUTA GABESATO MESILATO (GM) ESTERASI GM IDROLASI LISOSOMIALI PRO-ENZIMI

FISIOPATOLOGIA DELLA PANCREATITE ACUTA GABESATO MESILATO (GM) INIBIZIONE PRINCIPALI MECCANISMI FISIOPATOLOGICI: ATTIVAZIONE TRIPSINA ATTIVAZIONE FOSFOLIPASI A2 ATTIVAZIONE CALLICREINA ATTIVAZIONE SIST. COAGULAZIONE ATTIVAZIONE SIST. FIBRINOLISI RILASCIO RADICALI LIBERI O2 RIASSORBIMENTO IN CIRCOLO DI ENZIMI PANCREATICI E SOSTANZE BIOLOGICAMENTE ATTIVE

PATHOPHISIOLOGYCAL PHASES OF ACUTE PANCREATITIS GABEXATE MESILATE INITHIAL EARLY MIDDLE LATE CO - LOCALIZATION LYSOS-PRO-ENZYMES ACUTE PHASE PROTEINS RELEASE PROTEOLITIC CASCADES INFECTION SEPSIS MOF INFLAMMATORY PROCESS ACINAR CELL INJURY

PATHOPHYSIOLOGY OF ACUTE PANCREATITIS MECHANISMS OF CELL INJURY CO-LOCALIZATION PROCESS (LYSOSOMAL HYDROLASES WITH DIGESTIVE PRO-ENZYMES) CATIONIC TRYPSINOGEN GENE MUTATION -> PREMATURE TRYPSINOGEN ACTIVATION REDUCED INHIBITION BY ENDOGEN SERIN PROTEASES (i.e. SPINK1) INTRACELLULAR CALCIUM INCREASE -> INCREASED RATE OF TRYPSINOGEN AUTOACTIVATION TO TRYPSIN -> DECREASED RATE OF TRYPSIN AUTOLYSIS SECRETORY BLOCKAGE (-> CELLULAR STASIS WITH CO-LOCALIZATION; SECONDARY TO EXPERIMENTAL LIGATION OF MPD = OBSTRUCTION DUE TO DISTAL BILIARY STONE IN HUMANS)

PANCREATITE ACUTA EREDITARIA FISIOPATOLOGIA MUTAZIONE GENICA TRIPSINOGENO CATIONICO (PRSS1) braccio lungo del cromosoma 7 ATTIVAZIONE PREMATURA DEL TRIPSINOGENO RIDUZIONE DELL’INIBIZIONE DELLA TRIPSINA MINOR SENSIBILITA’ DELLA TRIPSINA ALL’AUTOLISI

PANCREATITE ACUTA EREDITARIA MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE (1996) SOSTITUZIONE NEL GENE DEL TRIPSINOGENO CATIONICO (PRSS1) DELL’ISTIDINA 122* CON ARGININA (R122H) SITO NEL QUALE LA TRIPSINA VIENE INATTIVATA (mutazione = ridotta inattivazione della tripsina) Episodi ricorrenti di pancreatite acuta in giovane età Frequente e rapida evoluzione verso la pancreatite cronica Sviluppo di cancro del pancreas entro i 70 anni nel 30-40% dei casi.

PATHOGENETIC MECHANISM HEREDITARY PANCREATITIS Trypsinogen mutations and proposed pathogenetic models PATHOGENETIC MECHANISM MUTATION Trypsin fragments Reduced inactivation N29I, R122H Trypsin Facilited activation D22G, K23R Activation peptide Trypsinogen Signal peptide Altered maturation (?) A16V Pre-trypsinogen

PANCREATITE ACUTA MUTAZIONI GENETICHE PRSS1 : TRIPSINOGENO CATIONICO SPINK1: INIBITORI SERIN PROTEASI CFTR : FIBROSI CISTICA