Aspetti fisiopatologici pancreatite acuta G.Borgonovo Azienda Ospedale-Università “San Martino”

Fasi della pancreatite Prima fase: danno cellulare Seconda fase: infiammazione locale Terza fase: infiammazione sistemica Quarta fase: infezione della necrosi

Fase1: danno cellulare Attivazione zimogeno meccanismi potenziali Autoattivazione del tripsinogeno Attivazione catepsina B Attivazione inappropriata del tripsinogeno Ruolo del Ca++ pH NF-kB Scan fig 1

Eventi iniziali Distruzione o insulto dell’acino Leakage enzimi pancreatici nell’interstizio dove sono attivati Autodigestione con edema, danno vascolare, emorragia e necrosi

Fase1: danno cellulare apoptosi vs necrosi Pancreatite = morte cellulare apotosi necrosi Tipo di morte condiziona gravità Indurre apoptosi = riduzione gravità

Apoptosi = non infiammazione Necrosi= infiammazione Apoptosi vs necrosi Cupio dissolvi, Freud 1922 ? Apoptosi = non infiammazione Necrosi= infiammazione

Apoptosi vs necrosi attivazione della caspasi Esecutore molecolare dell’ apoptosi Caspasi-8 inizio della cascata poteolitica che conduce ad apoptosi La caspasi regola negativamente la necrosi e l’attivazione della tripsina

Apoptosi vs necrosi citochine e apoptosi TNF-α o interleuchina-1β (neutrofili e cellule acinari) inducono apoptosi La deplezione leucocitaria induce un aumento di cell che va incontro ad apoptosi Siero anti-neutrofili riduce il grado di necrosi e di infiltrati infiammatori Meccanismo TNF mediato ?

Fase I: danno cellulare trattamenti Eliminare noxa lesiva Stop attivazione tripsinogeno Inibizione proteasi (Cavallini 96, Buchler 93) Magnesio e vitamine nella pancreatite ereditaria? (Studio EUROPAC ) Sperimentale: Chelanti calcio (Sutton 2003) Inibitori catepsina B (Acker 2002) Stabilizzazione pH citosolico (clorochina) Induzione apoptosi cell acinare selettiva (siero antineutrofili)

Fase II: Infiammazione locale Caratteristica è l’infiammazione con reclutamento eccessivo di leucociti Mediatori infiammazione fondamentali nella patogenesi e nelle risposta infiammatoria Fare scan con pancreas o pancreatite edematosa. Mediatori pro-infiammatori TNF-α, IL-1β, IL-6, Platelet Activating Factor(PAF), IL-8, Monocyte Chemoatractant Protein-1 (MCP-1), sostanza P, NF-KB, ICAM-1, Selectine, AP-1 Mediatori anti-infiammatori IL-10, IL-2, PAR-2, Componente C5a del complemento, recettori solubili del TNF(sTNFr), antagonisti del recettore IL-1(IL-1ra), Neutral Endopeptidasi (NEP)

Fase II: Infiammazione locale RUOLO DEL TNF-α Pancreatite moderata Pancreatite moderata Lavoro oruc Pancreatite severa Oruc,Ann Surg, 2004

Fase II: Infiammazione locale Lavoro oruc Oruc, Ann Surg, 2004

Infiammazione e pancreatite TNF-α e IL-1β Livelli elevati in corso di pancreatite Inibizione TNF e IL-1β attenua la gravità della pancreatite in modelli sperimentali Blocco recettori IL-1β riduce gravità

Infiammazione e pancreatite IL-1β Mieloperossidasi marker indiretto infiltrazione leucociitaria Inibitore interleuchina 1β Inibitore interleuchina 1β Lavoro Paskowky 2002 ann surg Paskowsky, Ann Surg, 2002

Infiammazione e pancreatite IL-6 Prodotta da: Monociti/macrofagi, cellule endoteliali, fibroblasti e cellule muscolari liscie dietro stimolo di endotossine, TNF, IL-1B e da miofibroblasti periacinari. Si correlano con anomalie emodinamiche Si correla con la gravità della pancreatite

Infiammazione e pancreatite IL-10 IL10 correla con la gravità, andamento del IL10 postop Pizzelli, Dig Dis Sci, 1997

Infiammazione e pancreatite IL-10 Rongione, Gastroenterology, 1997

Infiammazione e pancreatite IL-10 IL-10 ricombinante (Utile nella PA post_ERCP) Studio clinico deviere che mostra vantaggio della somministrazione di IL10 nella ERCP Deviere,Gastroenterology,2001

Fase II: Infiammazione locale Non esiste nessuna terapia basata su evidenza scientifica Anticorpi anti PAF (lexipafant) (studio fase III) (Johnson, Gut,2001) Approccio sperimentale Blocco attivazione fattore NF-κB (curcumina) (Gukovsky, 2003) Blocco TNF-α (infliximab) (Oruc,2004) Antagonisti ICAM-1 (Foitzik,1999)

Fase 3:infiammazione sistemica ARDS MEDIATORI MIF (Macrophage migration Inhibitor Factor) MCP-1 (Monocyte chemoattractant cytokyne) GM-CSF (Granulocyte Colony-stimulating Factor) NO COX-2 ipoperfusione Traslocazione batterica MECCANISMI Alterazione barriera mucosa intestinale Ipoperf./ischemia Overgrowth batterico indotto da antibiotici MEDIATORI NO Endotelina-1 Sostanza P

Fase 3:infiammazione sistemica Anti COX non specifici (diclofenac) riduce la pancreatite in pazienti sottoposti a ERCP (Murray,2003) Anticorpi anti MIF mortalità e TNF-α nei polmoni di animali con pancreatite (Sakai,2003) Uso di antiossidanti per bilanciare effetti dei radicali liberi sull’ ipotensione da NO (Virlos,2003). Non utile nell’uomo

Fase 3:infiammazione sistemica Inibizione selettiva COX-2(rifecoxib) Limitata attivazione neutrofili Inibizione espressione heat-shock proteins Inibizione espressione NF-κB Effetti trombo-embolici gravi (infarto e ictus) Riducono gravità della pancreatite Slogoff J Gastrointest Surg, 2004

Fase 4: infezione necrosi 30-70% delle pancreatiti necrotiche diventa infetta Interviene dopo 2-4 settimane Mortalità doppia Vie di infezione Ematogena,reflusso duodenale,diffusione transperitoneale,traslocazione via linfatici intestinali.

Fase 4: infezione necrosi Terapia intensiva In caso di dubbio agoaspirato TC o etg Indicazione chirurgica Timing? Trattamento?

CONCLUSIONI Pancreatite grave Pancreatite lieve PRO-INFIAMMATORI IL-1 TNF-a IL-6 PAF ICAM-1 IL-8 GRO-a/CINC MIP-1a MCP-1 Sostanza P ANTI-INFIAMMATORI NE C5a IL-10 IL-1ra sTNFR Morte cellulare: apoptosi Morte cellulare: necrosi

grazie

Fase1: danno cellulare Attivazione zimogeno

Apoptosi vs necrosi Morte cellulare segno caratteristico della pancreatite Morte cell avviene per necrosi o per apoptosi Tipo di morte condiziona gravità della pancreatite Induzione della apoptosi riduce la gravità della pancreatite sperimentale.