IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA Epidemiologia e fattori di rischio

IL CARCINOMA MAMMARIO E' UNA MALATTIA DI RILEVANZA SOCIALE E’ IL TUMORE MALIGNO PIU' FREQUENTE NELLA DONNA. E’ LA PRIMA CAUSA DI MORTE NELLE DONNE DI ETA' < 50 anni. E’ LA SECONDA CAUSA DI MORTE DOPO LE MALATTIE CARDIOVASCOLARI NELLE DONNE DI ETA' > 50 anni

Dati epidemiologici dei tumori più frequenti nelle donne, in Italia.

IL CARCINOMA MAMMARIO E' UNA MALATTIA DI RILEVANZA SOCIALE (dati epidemiologici in Italia) 27.000 NUOVI CASI OGNI ANNO (27% dei tumori femminili) 11.000 DECESSI OGNI ANNO (18% dei decessi per tumore) PROBABILITA' DI AMMALARSI: 1\13 DONNE (6,3%)

TASSI DI INCIDENZA E’ 10 volte inferiore in AFRICA ed ASIA L'INCIDENZA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E' MAGGIORE NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI. E’ 10 volte inferiore in AFRICA ed ASIA rispetto a NORD AMERICA e EUROPA OCC.

INCIDENZA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA NELL’UNIONE EUROPEA

In ITALIA : netto gradiente NORD-SUD (donne di età > 50 anni) TASSI DI INCIDENZA In ITALIA : netto gradiente NORD-SUD (donne di età > 50 anni) Genova: 142 per 100.000 donne/anno Latina: 70 per 100.000 donne/anno Ragusa: 64 per 100.000 donne/anno

INCIDENZA IN ITALIA 2000 OLTRE 40.000 NUOVI CASI/ANNO L’INCREMENTO NEL NUMERO DEI NUOVI CASI NON PARE DETERMINATO DA UN AUMENTO DEL RISCHIO NEL CORSO DI QUESTI DECENNI, MA SEMBRA IL RISULTATO DI COMPLESSI FENOMENI GENERAZIONALI.

SOPRAVVIVENZA RELATIVA IN ITALIA 68 % 62 % 55 % A 8 anni dalla diagnosi 75 % 71 % 65 % A 5 anni dalla diagnosi 84 % 81 % 77 % A 3 anni dalla diagnosi 95 % 94 % 93 % A 1 anno dalla diagnosi 64 % 58 % 52 % A 10 anni dalla diagnosi 1986-89 1982-85 1978-81

Età al menarca ed alla menopausa Menarca precoce e Menopausa tardiva sono da tempo considerati importanti fattori di rischio del carcinoma mammario. Rischio relativo Menarca prima dei 12 anni > 1,5 volte Menarca dopo i 15 anni Menopausa dopo i 55 anni > 2 volte Menopausa prima dei 45 anni

Etiopatogenesi del carcinoma mammario Fattori di Rischio che predispongano sensibilmente alla insorgenza di carcinoma mammario

Ipotetici fattori etiopatogenetici del carcinoma mammario  Ipotesi virale (Murine Mammary Tumor Virus)  Pesticidi  Fitoestrogeni  Radiazioni ionizzanti

Fattori di Rischio del carcinoma mammario  Età  Familiarità  Età al Menarca ed alla Menopausa  Storia riproduttiva  Allattamento  Uso di Contraccettivi orali  Terapia estrogenica in menopausa  Abitudini di vita ed alimentazione

Rischio assoluto di carcinoma mammario in relazione all’età 20 – 40 anni 0,49% 35 – 55 anni 2,53% 50 – 70 anni 4,76% 65 – 85 anni 5,48%

Familiarità Rischio Relativo MADRE 1,8 SORELLA 2,5 MADRE + SORELLA 5,6

Nonostante sia opinione da lungo tempo consolidata che la familiarità rappresenti un importante fattore di rischio, in più del 90% dei casi il carcinoma mammario si presenta in FORMA SPORADICA

Teoria della “finestra estrogenica” Periodo peri-menarcale e peri-menopausale I cicli anovulatori sono più frequenti Presenza di cicli mestruali più brevi Alterazione equilibrio estroprogestinico Prolungata esposizione dell’epitelio ghiandolare mammario al progesterone Maggiore sensibilità dell’epitelio ghiandolare mammario verso gli stimoli cancerogeni esogeni. Aumento della proliferazione ghiandolare. Teoria della “finestra estrogenica” Teoria “estroprogestinica”

Età alla prima gravidanza La prima gravidanza dopo i 30 anni farebbe aumentare di circa 2 volte il rischio di insorgenza di carcinoma della mammella rispetto alle donne con prima gravidanza prima dei 18 anni McMahon e coll, Bull WHO, 1970

Numero di gravidanze La protezione da gravidanza è comunemente interpretata come conseguenza del potente stimolo differenziativo ormonale esercitato sull’epitelio mammario, che ridurrebbe il numero di cellule suscettibili di trasformazione maligna. Sembra tuttavia che la differenza di rischio tra le donne senza figli e quelle con meno di quattro figli sia in realtà molto modesta. N° figli 1-3 4-6 7-9 > 10 R. R. 1 0,84 0,68 0,12 I.C. (0,5-1,43) (0,39-1,17) (0,31-1,04) (0,05- 0,28)

l’allattamento può essere considerato come un Anche se dalla numerosa quantità degli studi che si sono succeduti dagli anni ‘60 – ‘70 ad oggi emergono opinioni contrastanti, l’allattamento può essere considerato come un FATTORE PROTETTIVO

Contraccettivi orali Nonostante i contraccettivi orali siano disponibili da oltre trenta anni e nonostante il gran numero di studi epidemiologici, la loro correlazione col carcinoma della mammella è ancora molto incerta.

Contraccettivi orali Solo a partire dagli anni ‘80 si sono potute considerare esposizioni di lunga durata e solo in donne giovani. Gli studi finora disponibili riguardano tutti pillole estroprogestiniche a contenuto estrogenico > 50 mg. Non sono disponibili studi sui preparati più recenti a contenuto inferiore di estrogeni.

Contraccettivi orali Due studi prospettici randomizzati condotti in Svezia e nel Regno Unito su donne ammalatesi di carcinoma mammario in età < 40 anni hanno evidenziato un significativo aumento del rischio in quelle che avevano assunto “estroprogestinici” per periodi prolungati (> 8 anni)

Contraccettivi orali E’ tuttavia verosimile che questo aumento del rischio relativo non influenzi significativamente le statistiche generali di incidenza del carcinoma mammario 20% Età > 45 anni 3-4% Età 35 – 40 anni 1% Età < 35 anni

Terapia estrogenica sostitutiva in menopausa Il rapporto tra terapia estrogenica sostitutiva in menopausa ed insorgenza di carcinoma mammario non è del tutto chiarito. Alcuni importanti studi prospettici randomizzati e di tipo caso-controllo sembrano tuttavia confermare un significativo aumento del R.R. nelle pazienti sottoposte a terapia estrogenica sostitutiva in menopausa.

acidi grassi polinsaturi Abitudini alimentari Sin dagli inizi degli anni ‘40, in alcuni studi sperimentali condotti sui ratti si dimostrò che l’insorgenza di carcinoma mammario negli animali da laboratorio era favorita dalla DIETA IPERCALORICA ed in particolare dagli acidi grassi polinsaturi

Rischio Relativo di carcinoma della mammella in relazione al peso corporeo Età < 60 Kg 60 - 69 Kg > 70 Kg 35- 49 1 0.94 1.16 50 – 59 1.22 1.43 60 - 69 1.61 1.81

RAPPORTI TRA DISPLASIA E CARCINOMA DELLA MAMMELLA Nonostante la pletora di ricerche e di studi prodotti negli ultimi settant’anni, la definizione di un vero e proprio ”stato precanceroso” della mammella resta ancora uno degli aspetti più controversi ed indagati in tema di patologia mammaria

RAPPORTI TRA DISPLASIA E CARCINOMA DELLA MAMMELLA Eradicato l’assunto che la displasia rappresenta un precursore obbligato del carcinoma non si deve tuttavia cadere nell’eccesso opposto di una sua categorica negazione

RAPPORTI TRA DISPLASIA E CARCINOMA DELLA MAMMELLA Oggi si preferisce parlare di lesioni “a rischio”: “MIN” Mammary Intraepitelial Neoplasia Iperplasia duttale atipica Iperplasia lobulare atipica

Caratteristiche morfologiche delle lesioni mammarie “a rischio” (border-line)  Margini nucleari irregolari  Ipocromia dei nuclei  Alterato rapporto N/C, a favore del nucleo  Discoesività della proliferazione cellulare  Tendenza dei nuclei a sovrapporsi  Presenza di voluminosi nucleoli

Caratteristiche morfologiche delle lesioni mammarie “a rischio” (border-line) Molto difficili da stabilire sono i criteri morfologici sulla base dei quali viene posta la diagnosi differenziale tra le MIN ed i carcinomi “in situ” sia duttali che lobulari. Solitamente vengono impiegati criteri di tipo quantitativo, basati sull’estensione delle lesioni, anche se molto spesso questi stessi criteri sono del tutto soggettivi.

Rapporti tra displasia e carcinoma della mammella Rischio relativo di sviluppare un carcinoma infiltrante DISPLASIA +/- IPERPLASIA LIEVE DISPLASIA +/- IPERPLASIA SEVERA 1,5 –2 volte DISPLASIA + IPERPLASIA ATIPICA 5 volte CARCINOMA IN SITU 10 volte

Fibroadenoma della mammella Neoplasie benigne Fibroadenoma della mammella

Carcinoma della mammella Neoplasie maligne Carcinoma della mammella

Carcinoma significa tumore, che nella mammella può presentare vari gradi di malignità distinti principalmente dalle definizioni in situ e infiltrante

Carcinoma in situ In situ, significa che il tumore è ancora contenuto dentro gli spazi ghiandolari, duttali e lobulari, della struttura mammaria e che, quindi, non può essersi disseminato e aver prodotto metastasi in altre parti del corpo.

Carcinoma infiltrante Infiltrante, talora definito anche invasivo, significa che il tumore ha superato il confine degli spazi ghiandolari della struttura mammaria, e potenzialmente può essersi disseminato e aver prodotto metastasi in altre parti del corpo. In questo caso si deve procedere a valutare gli altri organi (procedura detta stadiazione ) cominciando dai linfonodi ascellari.

Carcinoma duttale o lobulare La classificazione istologica dei carcinomi infiltranti dellla mammella elenca 18 diversi tipi di tumore. Duttale e Lobulare definiscono i due tipi più frequenti di carcinoma della mammella (65-70% circa duttali, 10-15% circa lobulari, a volte anche misti duttali-lobulari) sulla base degli aspetti istologici osservati al microscopio dall'anatomopatologo. In generale, questi due tipi di carcinoma infiltrante non comportano significative differenze cliniche, prognostiche e terapeutiche tra loro.

Carcinoma tubulare, mucinoso, cribriforme, papillare La classificazione istologica dei carcinomi infiltranti della mammella elenca 18 diversi tipi di tumore. Tubulare, Mucinoso, Cribriforme, Papillare definiscono tipi tumorali non frequenti (2-4% circa ciascuno) ma con una prognosi migliore dei tipi duttale e lobulare, con cui però talora si associano

Grado istologico codificato con G, definisce la probabile aggressività del carcinoma che viene valutata al microscopio dall'anatomopatologo e identificata con i gradi 1,2,3 usando criteri standardizzati. Grado 1 significa che il tumore è ben differenziato, cresce lentamente ed ha una migliore prognosi; Grado 2 significa che il tumore ha caratteristiche e prognosi intermedie tra i gradi 1 e 3 Grado 3 significa che il tumore è poco differenziato, cresce più rapidamente ed ha una prognosi peggiore..

Invasione vascolare Invasione vascolare, talora definita anche come Carcinosi endovasale , significa che le cellule tumorali sono entrate nei vasi ematici o linfatici circostanti il tumore. Questo comporta una maggiore propensione alla disseminazione (metastasi) soprattutto ai linfonodi ascellari, che comunque devono essere asportati in parte (linfonodo sentinella) od in toto (linfoadenectomia) , secondo le indicazioni del medico specialista che riceve questa diagnosi.

Margini . Per evitare le recidive locali è importante che tutto il tumore venga completamente asportato; per cui lo specialista anatomopatologo adotta una procedura particolare per identificare e valutare i margini della resezione chirurgica.

Stadiazione I° La prognosi probabile e la scelta del trattamento oncologico si basano sulla stadiazione che significa misurazione della estensione del tumore nella mammella e negli altri organi sede di possibili metastasi; tra questi all'inizio i più importanti sono i linfonodi ascellari, asportati in parte (linfonodo sentinella) od in toto (linfoadenectomia) secondo le indicazioni del medico specialista.

Stadiazione II° L'anatomopatologo interviene nella stadiazione dopo l'asportazione del tumore e dei linfonodi con procedure standardizzate, contribuendo; a) misura dei diametri del tumore infiltrante e valutazione dei rapporti che contrae con le strutture vicine (codificate nella sigla pT da 1 a 4, maggiore è il numero più grande è il tumore); b) assenza, presenza e misurazione di eventuali metastasi linfonodali e, qualora siano stati asportati più linfonodi, numero dei linfonodi esenti od interessati da metastasi (situazione codificata con la sigla pN da 0 a 3 con sottoclassi specificate con lettere alfabetiche, maggiore è il numero più numerosi sono i linfonodi metastatici).

Stadiazione III° I valori di pT e pN diagnosticati dall'anatomopatologo forniscono la base per la definizione dello stadio TNM (da 1 a 4 con progressivo peggioramento prognostico) di ciascuna singola paziente, stadio che si ottiene con la diversa combinazione dei vari valori di pT e pN, oltre che con altri elementi in possesso del medico specialista che riceve questa diagnosi, e che potrà anche spiegare come lo stadio influenzi la prognosi.

Recettori per estrogeni e progesterone La crescita della maggior parte dei carcinomi della mammella è sostenuta dagli ormoni estrogeni e progestinici prodotti dall'ovaio e che agiscono tramite molecole chiamate recettori, presenti nelle cellule tumorali. I recettori vengono dosati per accertare l'indicazione all'uso terapeutico di farmaci che inibiscono l'azione di questi ormoni. Il dosaggio dei recettori viene effettuato dall'anatomopatologo mediante procedure standardizzate ed espresso in percentuale di cellule positive: maggiore è il numero, maggiore è la sensibilità del tumore al trattamento anti-ormonale.

Metodiche accessorie Immunoistochimica Carcinoma della mammella La presenza di recettori per estrogeni e progesterone in una neoplasia mammaria definisce una tumore responsivo al trattamento ormonale

Indice proliferativo Indice proliferativo è una misura della proliferazione cellulare del tumore effettuata dall'anatomopatologo mediante procedure standardizzate ed espressa in percentuale di cellule positive: maggiore è il numero, maggiore è la proliferazione cellulare.

Espressione di HER-2/Neu Una parte minore dei carcinomi della mammella (circa il 15-20%) presenta una aumentata espressione di una proteina cellulare che è codificata dal gene HER-2/Neu. Il dosaggio viene effettuato dall'anatomopatologo mediante due diverse procedure standardizzate: a) Espressione di HER-2/Neu: dosaggio della proteina stessa espresso con una scala semiquantitativa da 0 a 3: 0 significa assenza, 1+ positività debole ininfluente, 2+ positività moderata da accertare ulteriormente, 3+ significa positività certa;

Espressione di HER-2/Neu b) Dual Color SISH HER-2/Neu; nei casi di positività uguale a 2+, si procede ad una ulteriore dosaggio diretto del gene stesso, espresso mediante un valore in base al quale si valuta se il gene è presente in eccesso (amplificato). Il medico specialista che riceve questa diagnosi può disporre l'uso di trattamenti specifici basati su questi dosaggi che sono predittivi della risposta a queste terapie.

Metodiche accessorie Immunoistochimica Carcinoma della mammella L’espressione in una neoplasia mammaria dell’oncogene CERBB2-NEU definisce un tumore aggressivo con alto rischio di metastasi a distanza ed è in genere associato a recettori ormonali negativi

Linfonodi ascellari: linfonodo sentinella e linfoadenectomia I° Per la stadiazione, su cui si basa la previsione prognostica e la successiva scelta della terapia più appropriata, è indispensabile valutare lo stato dei linfonodi ascellari, poiché a questo livello si producono eventualmente le prime metastasi.

Linfonodi ascellari: linfonodo sentinella e linfoadenectomia II° Il linfonodo (detto linfonodo sentinella perché è il primo ad essere eventualmente interessato dalle metastasi) od i linfonodi ascellari (linfoadenectomia parziale o totale) asportati dal chirurgo vengono studiati dall'anatomopatologo con una procedura standardizzata e molto accurata che consente di escludere la presenza di metastasi, ma anche di identificare cellule tumorali singole o in piccoli gruppi (cosiddette Cellule tumorali isolate) e le micrometastasi (sino a 2 mm) oltre che le metastasi. Il medico specialista che riceve questa diagnosi dall'anatomopatologo potrà spiegare come lo stato del/i linfonodo/i possa comportare ulteriori provvedimenti e influenzi la prognosi e le indicazioni alla terapia.

Nottingham Prognostic Index L' Indice Prognostico Nottingham (così chiamato dalla città inglese in cui lavorano i colleghi anatomopatologi che l'hanno messo a punto) è un valore numerico ricavato con una formula matematica che combina la dimensione del tumore, il grado istologico e lo stato dei linfonodi ascellari del singolo caso. Per convenzione i numeri risultanti vengono raggruppati in tre classi prognostiche: basso rischio, rischio intermedio, alto rischio.