IL RISCHIO EREDO-FAMILIARE Roma 8 marzo 2011- Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma Antonella Savarese Oncologia Medica A Istituto Regina Elena Roma IL RISCHIO EREDO-FAMILIARE

CARCINOMA DELLA MAMMELLA DIMENSIONE DEL PROBLEMA 01

Incidenza del tumore eredo-familiare della mammella e dell’ovaio Tumore ovaio Tumore mammella 15%20% 10% 5%–10% Sporadico Familiare Ereditario

LA NEOPLASIA AD INSORGENZA EREDO-FAMILIARE La neoplasia della mammella ad insorgenza familiare rappresenta circa il 10-15% di tutti i tumori mammari e deriva prevalentemente dalla mutazione di geni denominati BRCA1 e BRCA2 La mutazione ereditata determina solo la inattivazione di una copia (allele) del gene. Fattori esterni necessari ( ambientali, dietetici, ormonali) per mutare anche l’altra copia del gene, e sviluppare così la malattia Insorgenza precoce ( anche prima dei 40 anni) Probabilità stimata tra il 40 - 80% di sviluppare una neoplasia mammaria nell’arco della vita Probabilità di sviluppare una neoplasia ovarica ( 30-40 %) o una neoplasia del colon-retto ( 6%) o un tumore mammario maschile (6%) nell’arco della vita

PERCHE’ LA MUTAZIONE AUMENTA IL RISCHIO DI AMMALARE? BRCA1 : Cromosoma 17q21 BRCA2 : Cromosoma 13q12-13 Responsabili dei meccanismi di riparazione del DNA Geni onco- soppressori la cui mutazione è associata a maggior rischio di sviluppare cancro della mammella e dell’ovaio La mutazione di BRCA1 è responsabile di più della metà dei tumori ereditari della mammella BRCA1 BRCA2

Identificazione della neoplasia mammella / ovaio su base ereditaria Identificazione di individui predisposti Prevenzione /Sorveglianza e Terapia

IL CONCETTO DI COUNSELLING GENETICO La consapevolezza di avere una predisposizione genetica allo sviluppo di una neoplasia genera una serie di ripercussioni psico-emotive, sociali, economiche e sanitarie tali da richiedere per questi soggetti un approccio globale al problema. IL COUNSELLING GENETICO è un processo di comunicazione che associa le problematiche umane allo sviluppo o al rischio di sviluppare un disordine genetico familiare e che prevede il coinvolgimento di più persone nel tentativo di aiutare l’individuo e la sua famiglia. Necessari in questo percorso sono il medico oncologo, il radiologo, il genetista e lo psicologo, che costituiscono un flusso di competenze che interagisce con il soggetto a rischio in modo unitario.

Tumore eredo-familiare della mammella /ovaio Secondo Lynch /Modena (modificati) Tre o più familiari con tumore della mammella Un tumore ovarico e un tumore della mammella.. in almeno due generazioni successive Altri fattori che suggeriscono ereditarietà: Insorgenza in età precoce (<40 anni) Tumore mammario bilaterale Più di un caso di tumore ovarico Tumore mammario maschile In famiglia anche colon, stomaco,prostata Mutazione BRCA1 -2

Possibili spiegazioni Interpretazione del Test Un test negativo per mutazione in una famiglia con caratteristiche eredo-familiari non può escludere una predisposizione genetica Possibili spiegazioni Test falso negativo : i geni vanno analizzati nella loro interezza (procedura lunga !) Nella sindrome eredo-familiare sono implicati geni diversi (forse anche non ancora identificati !) Il riscontro di mutazione ad effetto non noto non identifica un rischio ma implica ulteriori ricerche ed una attenta valutazione clinica

MODIFICARE LO STILE DI VITA! Riduzione grassi alimentari Riduzione dell’alcool Cibi ricchi di antiossidanti e vitamine Aumentare l’esercizio fisico Valutare attentamente l’apporto ormonale

SORVEGLIANZA CLINICO-RADIOLOGICA Sorveglianza dei soggetti BRCA 1 / 2 mutati SOGGETTI SANI Educazione all’autopalpazione Visita oncologica semestrale Esecuzione CA 15.3 e CA 125 annuale Ecografia mammaria e pelvica con sonda TV annuale RX mammografia ad intervalli di 1 - 2 anni a partire da 30 - 35 anni alternata alla RM RM mammaria < 30 anni alternata alla mammografia e in tutti i casi dubbi Colonscopia dopo i 40 aa PAZIENTI ONCOLOGICI Follow up semestrale, comprendente controllo pelvico presso l’oncologo curante RM mammaria come per i soggetti sani a rischio

Risonanza Magnetico Nucleare Prevede l’uso di mezzo di contrasto non ionizzante Complementare alla Rx mammografia nei casi dubbi o di seno “denso” Sensibilità molto elevata nel riconoscimento di lesioni caratterizzate da fenomeni di neoangiogenesi e di lesioni multifocali Impiego non routinario Invest Radiol 2010 501 donne con mutazione BRCA1/2 o rischio eredo-familiare alto 52 tumori mammari diagnosticati 94% allo screening 6% cancri d’intervallo Esame Sensitività Palpazione 18% Rx mammografia 55% Ecografia 52% RMI con mdc 91% p>0.001 RX mammo + eco 63%

DIFFICOLTA’ DI RECLUTAMENTO ! Chemioprevenzione Modulatori selettivi dei recettori estrogenici Precursori Vitaminici IBIS 2 (British-Australian trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs TAM vs Anastrozole in donne non affette ad alto rischio genetico RAZOR Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs Raloxifene con/senza Goserelin in in donne non affette ad alto rischio genetico APRES (Italian trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs Exemestane in donne non affette in post menopausa con mutazione BRCA1/2 Fenretinide (Italian Trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs un precursore della Vit A in donne non affette in pre menopausa con mutazione BRCA1/2 DIFFICOLTA’ DI RECLUTAMENTO !

MASTECTOMIA PROFILATTICA BILATERALE ! OVARIECTOMIA PROFILATTICA Incidenza cumulativa di cancro della mammella in soggetti di controllo e portatori di mutazione BRCA1 MASTECTOMIA PROFILATTICA BILATERALE ! Rebbeck et al. JNCI 1999

“Compliance” con la chirurgia profilattica Il 30% delle donne sottoposte a terapia chirurgica avrà delle complicanze chirurgiche (incidenza dipendente dalla durata del follow-up) Il 40% delle donne è a rischio di ulteriori interventi chirurgici Nelle donne giovani dopo ovariectomia è sensibile il discomfort menopausale nonostante la terapia ormonale sostitutiva Le valutazioni psico-emotive hanno rilevato che le procedure chirurgiche sia di ovariectomia che di mastectomia hanno risvolti lievemente detrimentali sulla sessualità e la immagine corporea, ma il grado di soddisfazione delle donne che si sono sottoposte a chirurgia profilattica è comunque alto. A.Finch et al, Gynecol Oncol 2011

Approccio multidisciplinare al Counselling Genetico per Rischio Ereditario neoplasia Mammella / Ovaio Counselling Oncologo/Genetista Psicologo Consultante Test Sorveglianza Chemioprevenzione Chirurgia profilattica Biologo molecolare Genetista Oncologo Radiologo Endoscopista Psicologo Oncologo Chirurgo Psicologo Riduzione del rischio TERAPIA

Caratteristiche patologiche dei tumori mammari BRCA1-associati Scarsa differenziazione Recettori ormonali non espressi C-erbB2 non espresso Alta attività proliferativa Aumentata espressione di p53 Istotipo midollare più frequente che nei tumori sporadici BERSAGLI TERAPEUTICI !

Il DNA Repair come target farmacologico : Razionale Il danno al DNA è un evento frequente in tutte le cellule Il difetto di riparazione del DNA aumenta il rischio di tumore (es. BRCA mut.) ma anche la sensibilità agli agenti farmacologici che agiscono sul DNA (es. chemioterapia) Perché il DNA Repair è un buon bersaglio? Le cellule normali possiedono molti meccanismi di riparazione, ma alcuni di questi sono perduti nelle cellule neoplastiche Targeting DNA repair is an increasingly viable strategy to treat cancer. DNA damage is constantly occurring, with approximately 10,000 mistakes corrected in every cell, every day. Normal cells easily repair such defects, but repair mechanisms are dysfunctional or lost in cancer cells, which results in genomic instability. Interestingly, repaired defects can lead to increased susceptibility to cancer. Paradoxically, repaired defects can also increase sensitivity to DNA-damaging therapeutic agents. Importantly, inhibiting DNA repair in malignant cells with impaired pathways can result in selective cell killing and a dramatic increase in the therapeutic ratio. L’inibizione del DNA repair nelle cellule tumorali che non sono in grado di riparare il danno porta ad una morte cellulare selettiva e ad una maggiore efficacia terapeutica Nuovo approccio terapeutico con farmaci a bersaglio molecolare synthetic lethality strategy

Sfruttare lo svantaggio della mutazione Sfruttare lo svantaggio della mutazione? Synthetic lethal strategy : i farmaci PARP inibitori Olaparib (Astra Zeneca): studio di fase I- II in paz. con ca. ovarico e mutazione BRCA ha dimostrato una tossicità accettabile,un Clinical Benefit nel 46% dei casi e un mantenimento della risposta di 7 mesi. J Clin Oncol. 2010 May 20;28(15):2512-9. Il farmaco è attivo anche in pazienti con neoplasia mammaria portatrici di mutazioni BRCA ed è in corso di sperimentazione in studi di fase II-III anche in associazione a chemioterapici Iniparib ( Sanofi Aventis) in tumori mammari tripli negativi usato in associazione a carboplatino e gemcitabina aumenta il Clinical Benefit (53%), il tasso di risposte (52%) e il tempo alla progressione (5.9 mesi) rispetto alla sola chemioterapia N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14. Altre molecole ad azione PARP inibitrice (AG0146999, ABT888 BSI-201, INO-1001, MK4827) sono in via di sperimentazione !