DIANA (DIeta e ANdrogeni)-5 sperimentazione preventiva controllata per valutare l’efficacia di un cambiamento dello stile di vita per prevenire o ritardare lo sviluppo di recidive e metastasi nelle donne operate di carcinoma mammario

Fattori di rischio endocrini e metabolici del CM Sindrome metabolica Insulina e fattori Dieta ricca di grassi di crescita Incidenza e recidive del CM Bevande alcoliche Androgeni ed estrogeni Peso corporeo Vita sedentaria

Dieta ipercalorica Vita sedentaria INSULINA Ormoni sessuali Fattori di crescita

Storia dell’ipotesi iperandrogenica del cancro della mammella Anni ’60-70 Grattarola formula l’ipotesi androgenica Anni ’80 Secreto conferma l’ipotesi con studi casi- controlli Inizia il progetto ORDET (11.000 donne) Anni ’90 ORDET conferma l’ipotesi androgenica Inizia il progetto EPIC (300.000 donne) Iniziano i progetti DIANA Anni 2000 EPIC conferma l’ipotesi androgenica DIANA dimostra che è possibile ridurre gli androgeni con la dieta Inizia il progetto DIANA-5

DIANA-2: Rischio relativo DIANA-2: Rischio relativo* di recidiva di carcinoma della mammella in funzione dei terzili di testosterone sierico HR Several program members have been investigating the role of metabolic variability in prognosis after treatment for cancer. In a funded study of women treated for breast cancer, Dr. Ambrosone recently showed that the efficacy of tamoxifen is modified by variation in sulfotransferase 1A1. This study was based upon the premise that SULT1A1, upregulated by tamoxifen, sulfates and thus downregulates the 4 hydroxy metabolite of tam., which is a potent antiestrogen. She hypothesized that women with low activity genotypes would have better survival; it was actually those with high activity alleles who did better. Colleagues are currently investigating mechanistic explanations in the laboratory – it is possible that the sulfated 4 OH tam is actually a better anti-estrogen than the unsulfated form. It is also possible that the effects are not related to the ER at all, but rather are due to the increased induction of SULT1A1 by tam., with the higher activity allele leading to greater elimination of estrogens from breast cells. These findings, published last month in JNCI, have lead to an NCI funded study to evaluate the role of metabolic variability in efficacy of cyclophosphamide and tamoxifen in women enrolled in a SWOG clinical trial. In another examination of a predictor of outcome, Dr. Muti found that pretreatment testosterone in a cohort of breast cancer patients predicted the probability of recurrence: the odds ratio Dr. Muti observed was quite sizeable—over 11-fold. Now, before anyone makes too much of this, Dr. Muti has put together a grant application to assess whether the finding is replicable. We have just received some very exciting data that fit with this finding: Dr. Chawnshang Chang, of the University of Rochester, has found that the androgen-androgen receptor signaling system upregulates breast cell proliferation. *Aggiustato per età, T, N e stato recettoriale Berrino, Int J Cancer 2005

ORDET: RISCHIO DI CANCRO MAMMARIO IN FUNZIONE DEL NUMERO DI FATTORI DI SIDROME METABOLICA Glicemia > 100, trigliceridi > 150, colesterolo HDL < 50 circonferenza vita >88cm, pressione arteriosa >135/85 Fonte: Progetto ORDET. Agnoli et al. 2008

EPIC: aumento di peso e cancro della mammella 3.06 2.67 2.50 1.49 1.20 1.00 Reference (Lahmann et al. BJC 2005)

WCRF 2007: Istruzioni nutrizionali per la prevenzione del cancro e delle sue recidive: Mantenersi snelli per tutta la vita Praticare quotidianamente esercizio fisico Limitare cibi ad alta densità calorica ed evitare bevande zuccherate Consumare quotidianamente cereali non raffinati, legumi, verdure e frutta Limitare in consumo di carni rosse ed evitare le carni conservate Limitare il consumo di bevande alcoliche Limitare il consumo di sale Meglio non usare integratori alimentari Allattare i figli

Intervento Intervento moderato intenso 1000 1000 DIANA-5 Sperimentazione clinica controllata su dieta e attività fisica per la prevenzione delle recidive del carcinoma mammario 4000 pazienti operate negli ultimi 5 anni Selezione di 2000 con indicatori endocrino-metabolici di maggior rischio di recidiva Randomizzazione Intervento Intervento moderato intenso 1000 1000 Monitoraggio delle recidive

DIANA-5 Obiettivi nutrizionali Ridurre le calorie privilegiando alimenti che saziano molto, come cereali non raffinati, legumi e verdure Ridurre i cibi ad alto indice glicemico o insulinemico (farine raffinate, patate, riso bianco, fiocchi di mais, zucchero e latte) e consumare piuttosto cereali integrali (riso, orzo, miglio, avena, farro, e inoltre grano saraceno e quinoa), legumi (ogni tipo, inclusi i prodotti tradizionali di soia), verdure Ridurre le fonti di grassi saturi (carni rosse e salumi, latte e latticini) e consumare piuttosto olio extravergine di oliva, semi oleaginosi, latti di cereali Ridurre le proteine, in particolare quelle di origine animale (eccetto il pesce) Praticare quotidianamente attività fisica di moderata intensità per almeno 30 minuti e diminuire le attività sedentarie di almeno 30 minuti al giorno

DIANA-5 Corsi di cucina e di ginnastica Pranzi/cene comuni quindicinali Indicazioni dietetiche personalizzate Gite sociali a piedi con la famiglia Gruppi di acquisto solidali Accordi con centri di fitness, arti marziali, yoga, danza Accordi con agricoltori e negozi biologici Sito web e messaggi SMS Conferenze Rivista Vita & Salute Supporto psicologico

Meccanismi con cui l’alimentazione influenza l’incidenza e la prognosi dei tumori Pro / Anti-ossidanti Detossificazione Sostanze cancerogene Metilazione Riparazione del DNA Proliferazione Angiogenesi Infiammazione Fitoestrogeni Differenziazione Apoptosi

Sopravvivenza libera da recidive o nuovi tumori a seconda del livello di testosterone in 194 pazienti postmenopausali operate per CM 50 Survival % 25 75 100 Log - rank test: P = 0.004 (5) (25) (43) (61) (81) (97) (7) (38) (65) (76) (86) Testosterone < 0.40 ng/ml Testosterone ≥ 0.40 ng/ml 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Follow-up (y) NOTE. Cancer-event-free survival was estimated by the Kaplan-Meier method; events considered were: local relapse, regional relapse, distant metastases, ipsilateral breast cancer, contralateral breast cancer, and second primary cancer at non breast site. In parentheses the number of women at risk. (Micheli et al JCO 2007)

Il rischio di recidiva aumenta con I livelli di insulina nel siero

Dieta ipercalorica Insulina IGF-I PDGF Radicali liberi GHR IGF-R MUTAZIONI X PROLIFERAZIONE

Dieta ipercalorica Insulina IGF-I PDGF Radicali liberi GHR IGF-R MUTAZIONI X PROLIFERAZIONE