INFLAMMOSOMA NLRP3: IL BUONO, IL BRUTTO & IL CATTIVO UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANO FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE in BIOCHIMICA CLINICA INFLAMMOSOMA NLRP3: IL BUONO, IL BRUTTO & IL CATTIVO di Gloria Bedini matricola S57268 Professor Alberto Clivio Anno accademico 2010-2011

UNA PICCOLA INTRODUZIONE… NEL PATHWAY DI SEGNALAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO INNATO il riconoscimento delle molecole è legato a recettori di membrana direttamente codificati dal genoma PRRs = TLR, NLRs e RLHs sono vere e proprie sentinelle nei confronti di segnali di pericolo extra/intra-cellulari  PAMPs: LPS (TLR4), frammenti peptidoglicano (NOD1); DAMPs (molecole rilasciate da cellule necrotiche)

INLFAMMOSOMA NLRP3: STRUTTURA complesso di attivazione delle caspasi CIAS1 gene  NALP3, CRYOPYRINA intracellulare INFLAMMOSOMA NALP3 è mantenuto inattivo nel citoplasma e può essere attivato da diversi agenti patogeni (ex RNA batterico, LRR domain) o molecole associate (ATP, NACHT domain) NALP3 contiene ripetizioni C-term ricche in leu utilizzate come sensori  riconoscimento componenti patogene

THE GOOD, … 5 proteine adattatrici dell’inflammosoma, rispondendo a stimoli differenti, portano all’attivazione di IL-1b: NLRP1, NLRC4, NLRP3, AIM2, RIG-I; maggiormente caratterizzato: NLRP3 Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1 attivato da numerosi stimoli, necessita di un efflusso di K+ per la sua piena attivazione. Le ROS di origine mitocondriale sono inoltre ulteriori attivatori di questo recettore. Inibizione data da POPs, serpine, IL-1Ra

… THE BAD: malattie monogeniche auto-infiammatorie … mutazioni missenso nel gene CIAS1 (NACHT domain) portano a forme aberranti di NLRP3 : MWS, NOMID/CINCA; sostituzioni nucleotidiche o mutazioni missenso gene MEFV portano ad una forma prematura della proteina PYRIN regolatrice dell’attivazione di IL-1b (inibitore IL-1b/ caspasi): FMF secrezione abnorme di IL-1b (forma matura) in assenza di qualsiasi stimolo esterno … THE BAD: malattie monogeniche auto-infiammatorie …

… THE UGLY: malattie legate all’attività di NLRP3 l’inflammosoma NLRP3 emerge sempre più come sensore capace di captare segnali di stress cellulare e metaboliti considerati pericolosi dal nostro organismo: è implicato nello sviluppo di malattie quali GOTTA malattia auto-infiammatoria causata dalla deposizione in vari tessuti di cristalli di monosodio urato (MSU), capaci di attivare direttamente NLRP3. L’acido urico è normalmente prodotto alla fine del pathway di degradazione delle purine; la iper-produzione di tale molecola rappresenta il principale fattore di rischio della gotta. DIABETE DI TIPO II IL-1b potrebbe giocare un ruolo fondamentale nella perdita di massa delle celle b del pancreas durante il corso del diabete di tipo II; il relativo bilancio fra IL-1b e l’endogeno IL-1Ra potrebbe regolare il processo di infiammazione che accompagna questo tipo di malattia. E’ stato dimostrato che pazienti che ricevono antagonisti di IL-1b aumentano il controllo della glicemia e della massa delle cellule b. Inoltre, molti marcatori del diabete sono attivatori di NLRP3 (acidi grassi saturi). OBESITA’ indotta dalla resistenza all’insulina NLRP3 inflammosoma è un importante regolatore della differenziazione degli adipocoti e della sensibilità all’insulina.

4. CANCRO IL-1, come la citochina pro-infiammatoria TNF, è spesso associata alla progressione tumorale. E’ stato dimostrato che linee cellulari tumorali trattate con IL-1 presentano una diminuzione nella crescita e spesso sono soggette al fenomeno di regressione. NRLP3 inflammosoma, ed il successivo innesco delle cellule T da parte di IL-1b, rappresentano passaggi critici per l’eradicazione immunologica dei tumori a seguito del trattamento chemioterapico. Alti livelli di IL-1b nel micro-ambiente tumorale spesso correlano con prognosi infausta; questa citochina è secreta sia dalle cellule del sistema immunitario innato che dalle cellule tumorali  aumentati livelli di invasione e crescita cellulare sono dettati dunque da questa condizione. Inoltre, anche alcuni oncogeni come Ras inducono l’espressione di IL-1b. SNPs in CIAS1, che portano ad un aumento nell’espressione della proteina NRLP3, sono indice di suscettibilità alla malattia di Crohn; questa struttura potrebbe quindi giocare un ruolo protettivo nelle malattie infiammatorie dell’intestino. malattia di Alzheimer malaria suscettibilità ipertensione altre patologie 

Grazie per l'attenzione!