CARCINOMA PROSTATICO FOCUS SU PROGRESSIONE BIOCHIMICA IN CORSO DI FOLLOW-UP L. Cindolo

Incidenza e mortalità 2010 Jemal, A et al. CA Cancer J Clin 2010;60;277-300; Cancer Statistics, 2010

parafrasando Benjamin Disraeli “bugie, bugie e alla fine ci sono le statistiche …”

… in oncologia prostatica “controversia, e poi controversia e alla fine ci sono le statistiche …”

Post RT Vescica Prostata Retto Post RP

Recidiva dopo RT 1996 ASTRO Consensus Conference: almeno 3 rialzi successivi del valore di PSA dopo il nadir 2005 ASTRO e RTOG Consensus Conference: progressione del PSA ≥ 2 ng/ml rispetto al nadir dopo RT con o senza ormonoterapia Il dosaggio del PSA dopo la radioterapia ha un ruolo meno definito che dopo la chirurgia, in quanto il tessuto prostatico, neoplastico e non, rimane in sede. Tuttavia, dai risultati riportati in letteratura si possono trarre le seguenti indicazioni [6-10]:

Recidiva dopo RT RECIDIVA VERA RECIDIVA BIOCHIMICA

RECIDIVA BIOCHIMICA post-RT RECIDIVA VERA post-RT 2010 Local therapy Systemic therapy Queste terapie locali sono proposte se c’è recidiva vera (perché in caso di rialzo di PSA dopo RT nei pz con segni di recidiva solo locale si fa la biopsia). Salvage cryosurgery has been proposed as an alternative to salvage RP, as it has the potential advantage of less morbidity but equal efficacy. However, only a very few studies are available, and the results are not very promising. Le esperienze di BRT di salvataggio sono limitate e con scarsa numerosità, cmq i risultati in termini di svv libera da rec bioch sono limitati con una tossicità genitourinaria e gastrointestinale frequente. L’esperienza di HIFU è limitata e le complicanze più frequenti sono l’incontinenza urinaria e la fistola retto-uretrale RECIDIVA BIOCHIMICA post-RT Osservazione ADT clinical trials

Recidiva dopo PR Almeno due determinazioni successive con valori > 0.2 ng/mL L’emivita del PSA (circa 3 giorni) suggerisce che una valutazione della radicalità dell’atto chirurgico sia già possibile a 30 giorni dall’intervento, anche se un periodo di 6-8 settimane è probabilmente un intervallo di tempo piú affidabile, considerate le possibili variazioni individuali del metabolismo del marcatore. Solitamente si raccomanda di effettuare almeno due determinazioni successive con valori > 0.2 ng/mL, prima di giudicare un paziente ricaduto [58]. se livelli minimi dosabili rimangono stabili, è possibile che non si tratti di malattia residua, ma di un rilascio da parte di tessuto prostatico residuo o di tessuti extraprostatici. Polascik et al. 1999 Moul et al. 2000 Amling et al 2004 Stephenson et al 2006 2010

2009 2010

Recidiva locale o malattia sistemica

Malattia locale o metastatica? Imaging TC addome Scintigrafia ossea ECOTR RM PET/TC L’imaging non

Malattia locale o metastatica? Imaging TC addome Scintigrafia ossea ECOTR RM PET/TC Scarsa sensibilità per PSA bassi (secondo EAU PSA < 20 o PSA velocity <2 ng/ml/anno) Per PSA < 10 la probabilità che la TC risulti positiva è inesistente (Okotie, 2004) Positiva per PSA molto alti e PSA DT < 6 mesi L’imaging non

Malattia locale o metastatica? Imaging TC addome Scintigrafia ossea ECOTR RM PET/TC Positiva per PSA molto alti e PSA DT < 6 mesi Positività < 5% per PSA < 40 (Cher, 1998) Positività molto bassa per PSA < 7 (Gomez, 2004) L’imaging non

Malattia locale o metastatica? Imaging TC addome Scintigrafia ossea ECOTR RM PET/TC Scarsa sensibilità per livelli bassi di PSA L’imaging non

Malattia locale o metastatica? Imaging TC addome Scintigrafia ossea ECOTR RM PET/TC Utile per PSA > 1-2, ma non nella pratica clinica routinaria (EAU 2010) Positività per valori di PSA tra 0.05 e 13.3 (Mirabell, 2007) Miglioramento di sensibilità (87%) e specificità (94%) con range di PSA 0.9-1.9 e approccio combinato di dynamic contrast enhanced MRI e MR spettroscopica L’imaging non

Malattia locale o metastatica? Imaging TC addome Scintigrafia ossea ECOTR RM PET/TC Sensibilità 89% e specificità 40% per PSA < 2.5 (Rinnab, 2009) Sensibilità 64%, specificità 90%, VPP 86%, VPN 72%, accuratezza 77% in una serie di pz con PSA medio 1.98 (Scattoni, 2007) VPP limitato secondo altri studi (Schilling, 2008) In studi recenti dubbi sulla sensibilità per PSA< 1 (Vee, 2007) L’imaging non

Malattia locale o metastatica? Imaging “Attualmente, non disponiamo di tecniche di imaging in grado di diagnosticare la recidiva neoplastica in presenza di bassi valori di PSA” L’imaging non

Malattia locale o metastatica? Fattori predittivi Gleason score Stadio patologico iniziale Margini chirurgici Tempo intercorso tra RP e ↑ PSA PSA pre-terapia di salvataggio PSA DT L’imaging non

Malattia locale o metastatica? Recidiva locale dopo RP è prevedibile con una accuratezza predittiva dell’80% se PSA aumento > 3anni dopo RP PSA DT > 11 mesi Gleason score < 6 Stadio < pT3a pN0, pTx R1. Progressione sistemica dopo RP è prevedibile con una accuratezza predittiva dell’80% se -PSA aumento < 1 anno dopo RP PSA DT tra 4-6 mesi Gleason score 8-10 Stadio pT3b, pTxpN1. 2010

Quali opzioni terapeutiche? RT OT RT+OT Osservazione Altro ? Le strategie terapeutiche a disposizione sono RT, RT in combinazione con OT, OT, osservazione Cosa ci guida nella scelta dell’una o dell’altra terapia? Sicuramente una distinzione tra malattia locale e malattia metastatica infatti le terapie a disposizione sono loco-regionale l’una e sistemica l’altra e certamente anche i risultati degli studi clinici Quale evidenza?

EBM Nessun trials di fase III per valutare il beneficio di una terapia rispetto ad un’altra Studi retrospettivi “controversia, e poi controversia e alla fine ci sono le statistiche …”

Il PSA è il marcatore della progressione biochimica ! “Nessuno dei 1997 pazienti seguiti all’interno dello studio per oltre 5 anni ha presentato ripresa di malattia senza un concomitante incremento del PSA”.

Quali opzioni terapeutiche? RT OT RT+OT Osservazione Altro ? Le strategie terapeutiche a disposizione sono RT, RT in combinazione con OT, OT, osservazione Cosa ci guida nella scelta dell’una o dell’altra terapia? Sicuramente una distinzione tra malattia locale e malattia metastatica infatti le terapie a disposizione sono loco-regionale l’una e sistemica l’altra e certamente anche i risultati degli studi clinici Quale evidenza?

13 anni fa….

riduzione del 75% di rischio di metastasi RT alla recidiva 88% Osserv RT 62% 96% 86% Recentemente 2 studi retrospettivi hanno suggerito il beneficio della RT di salvataggio rispetto all’osservazione Trock ha analizzato in un gruppo di 635 pz la svv cancro specifica della RT di salvataggio rispetto alla sola osservazione e alla RT in combinazione con OT ed ha evidenziato l’aumento stat sign della svv cancro specifica e della svv globale nel gruppo di RT di salvataggio. L’aggiunta della OT non conduce ad un miglioramento della svv cancro specifica Interessante è stato il dato dell’aumento della svv soprattutto nel gruppo di pz con PSA DT < 6 mesi, quindi il controllo locale di malattia prolunga la svv nei pz formalmente a rischio di progressione sistemica e che non avrebbero l’indicazione a RT di salvataggio Boorjian ha analizzato retrospettivamente un gruppo di 2657 pz il 63% dei quali sottoposti a RT di salvataggio e ha evidenziato una riduzione del 75% el rischio di M+ ma senza associazione a riduzione della mortalità globale. riduzione del 75% di rischio di metastasi

Risposta Biochimica? Sì! Riduzione del PSA fino al 90% dei casi (Choo R. IJROBP 2002; 53:269) Risposta completa del PSA (indosabile): 57% (Choo R. IJROBP 2002; 53:269) 55% (Sthephenson AJ. JCO 2007;25:2035) Risposta Biochimica? Sì! … e a lungo termine? SUBOTTIMALE bNED Oltre agli effetti della RT in termini di svv e svv libera da recidiva, una serie di ulteriori studi ha esaminato altri fattori di risposta alla RT. Ad es. la risposta biochimica

Risposta Biochimica Protratta Un altro obiettivo terapeutico consiste nel mantenere il PSA a livelli indosabili dopo la RT di salvataggio, è ciò è ancora più importante perché autorizzerebbe a dedurre che la RT sia stata curativa, efficace. La maggior parte degli studi che hanno valutato l’efficacia della RT di salvataggio in termini di risposta biochimica protratta nel tempo (cioè la capacità di mantenere il PSA a livelli indosabili nel tempo) sono stati con scarsa numerosità e limitato follow up. Nella tabella sono riportati gli studi degli ultimi 10 anni. Se focalizziamo la nostra attenzione ai primi studi possiamo osservare le segueti % di bNED. Non sono dati confortanti ma probabilmente dovuti alle caratteristiche patologiche e cliniche del pz

RT alla recidiva Beneficio incerto della RT rispetto a osservazione e OT in mancanza di studi di fase III “Comunque, la RT è considerata l’unica modalità terapeutica con una potenzialità curativa nei pz con rialzo di PSA dopo PR”

SALVAGE RT + OT

SALVAGE RT + OT 75 pz RT+ OT per 2 anni 78% 91% 5 7 Risposta biochimica protratta maggiore rispetto agli studi di sola RT In letteratura ci sono solo pochi dati e comunque non studi di fase III per dimostrare il beneficio dell’aggiunta della OT alla RT di salvataggio

SALVAGE RT + OT RT +OT sembra aumentare il controllo biochimico soprattutto se fattori prognostici sfavorevoli Sono in corso diversi studi di fase III: RTOG 9601: RT + 2 anni di bicalutamide 150 mg RTOG 0534: RT + 4-6 mesi di deprivazione androgenica RADICALS: RT + 6 o 24 mesi di ablazione androgenica Trial francese: RT + 6 mesi di ablazione androgenica Quindi l’associazione RT e OT Globalmente sembra aumentare il controllo biochimico soprattutto se fattori prognostici sfavorevoli ma sono necessari altri studi, in particolare sono in corso trial di fase III

SALVAGE RT Quale tempistica? Un altro argomento che è stato affrontato da diversi autori è la tempistica per eseguire la RT: a che valore di PSA?

SALVAGE RT: quale tempistica? Wu JJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 May;32(2):317-23. PSA < 2.5 ng/mL disease free survival rates of 53% PSA > 2.5 ng/mL disease free survival rates of 76%, Schild SE. J Urol 1996 Nov;156(5):1725-9. PSA < 2.5 ng/mL disease free survival rates of 8% PSA > 2.5 ng/mL disease free survival rates of 26%, Forman JD. J Urol 1997 Oct;158(4):1436-9; discussion 1439-40. PSA < 2 ng/ml disease-free survival rate of 83% PSA > 2 ng/ml disease-free survival rate 33% Nudell DM. Urology 1999 Dec;54(6):1049-57. PSA < 1 ng/ml disease-free survival rate of 51% PSA > 1 ng/ml disease-free survival rate of 21% even reported progression-free survival rates of 58% and 21% in patients Il livello di PSA pre-RT influenza la successiva rispsota alla RT. Più basso è il livello di PSA migliore sarà il risultato della RT. E non c’è uno specifico cut-off di PSA, ma tle relazione è continua. ASTRO PSA < 1.5 ng/ml

2009 2010

Progression-free probability after salvage radiotherapy stratified by preradiotherapy prostate-specific antigen 6 anni 48% PSA < 0.5 ng/ml 40% PSA = 0.51-1 ng/ml 28% PSA = 1.01-1.5 ng/ml 18% PSA > 1.5 ng/ml

Quali opzioni terapeutiche? RT OT RT+OT Osservazione Altro ? Le strategie terapeutiche a disposizione sono RT, RT in combinazione con OT, OT, osservazione Cosa ci guida nella scelta dell’una o dell’altra terapia? Sicuramente una distinzione tra malattia locale e malattia metastatica infatti le terapie a disposizione sono loco-regionale l’una e sistemica l’altra e certamente anche i risultati degli studi clinici Quale evidenza?

Quando?

Deprivazione Androgenica

Blocco Androgenico Totale ???

Deprivazione Androgenica Intermittente ? Razionale: Ritardare la comparsa di indipendenza androgenica e di ormono-refrattarietà; Minimizzare gli effetti collaterali; Ridurre i costi di terapie prolungate. Goldenberg Urology 2003

>QoL = OS Deprivazione Androgenica Intermittente ? Potential benefits of intermittent androgen suppression therapy in the treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Abrahamsson PA. Eur Urol. 2010; 57(1): 49-59. >QoL = OS

Quali opzioni terapeutiche? RT OT RT+OT Osservazione Altro ? Le strategie terapeutiche a disposizione sono RT, RT in combinazione con OT, OT, osservazione Cosa ci guida nella scelta dell’una o dell’altra terapia? Sicuramente una distinzione tra malattia locale e malattia metastatica infatti le terapie a disposizione sono loco-regionale l’una e sistemica l’altra e certamente anche i risultati degli studi clinici Quale evidenza?

Osservazione ??

24% BCR; 12% progressione sistemica; 5.8% mortalità PCa 14632 pz; 24% BCR; 12% progressione sistemica; 5.8% mortalità PCa 15% salvage RT; 10% OT

In conclusione …buone notizie!!! In assenza di fattori di rischio: rischio morte PCa dopo BCR = 1.3% con mediana di 11.5 anni In assenza di fattori di rischio: terapia di salvataggio praticamente inutile Forse in futuro la sorveglianza attiva potrebbe soppiantare chirurgia e terapie adiuvanti Guilloneau and Fizazi Eur Urol. 2011;59(6):900-1.