CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE Inibizione della biosintesi della parete cellulare Beta-lattamine penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactami Glicopeptidi Inibizione di reazioni metaboliche biosintesi degli acidi nucleici Fluorochinoloni, rifamicine biosintesi della proteine Aminoglicosidi, lincosamidi, macrolidi e ketolidi, tetracicline, oxazolidinoni, streptogramine, CAF biosintesi di acido folico e folinico Sulfamidici, trimetoprim

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL TIPO DI AZIONE BATTERICIDA  capace di sopprimere “in vitro” i germi BATTERIOSTATICO  arresta o rallenta il metabolismo batterico  il fenomeno moltiplicativo  La guarigione richiede l’ intervento dei fattori di difesa immunitaria dell’ospite N.B.: le infezioni gravi in soggetti immunodepressi e le infezioni croniche richiedono sempre un antibiotico battericida.

Principali classi di antibatterici Battericidi Batteriostatici b-lattamine Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Monobattami Aminoglicosidi Chinoloni Rifamicine Metronidazolo Polimixine Lincosamidi Macrolidi * Ketolidi* Tetracicline Cloramfenicolo Sulfamidici Nitrofurantoina Oxzolidinoni* Streptogramine ** * Battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri molto sensibili; ** battericidi nei confronti di S. aureus

Classificazione degli antibatterici in base allo spettro d’azione ristretto medio ampio molto ampio G+ pen.isoxazoliche glicopeptidi cefalosp. I gen. lincosamidi tetracicline streptogramine oxazolidinoni G+/G- penicillina G monobattami aminoglicosidi chinoloni aminopenicilline cefalosp. II gen. cloramfenicolo macrolidi ketolidi cotrimossazolo ureido pen. cefalosp. III gen. cefalosp. IV gen. carbapenemi pen. protette fluorochinoloni

Classificazione degli antibatterici su basi farmacodinamiche Azione tempo dipendente penicilline cefalosporine glicopeptidi macrolidi Azione concentrazione dipendente * aminoglicosidi fluorochinoloni Concentrazioni stabilmente > a MIC (attività tempo-dipendente) Picco (o AUC)/ MIC (attività conc. - dipendente) * PAE = effetto postantibiotico

Beta-lattamine Glicopeptidi Aminoglicosidi Macrolidi Fluorochinoloni CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE ANTIBIOTICI IDROFILI ANTIBIOTICI LIPOFILI Beta-lattamine Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Monobactami Glicopeptidi Aminoglicosidi Macrolidi Fluorochinoloni Tetracicline Cloramfenicolo Rifampicina Basso volume di distribuzione Incapacità ad attraversare m. plasmatica Inattivi su patogeni intracellulari Eliminazione prevalentemente renale Alto volume di distribuzione Attraversamento m. plasmatica Attivi su patogeni intracellulari ELiminazione dopo metabolismo epatico

PRINCIPI BASE DEL “MIC TEST” NESSUNA CRESCITA CRESCITA Brodo + inoculo + antibiotico ‘Minimum Inhibitory Concentration’ is the lowest concentration that inhibits growth Today, most techniques are automated Concentrazione antibiotico (µg/ml) 64 32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 Controllo (no antibiotico) MIC 2

Conc. sierica antibiotico IL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA CS DELL’ANTIBIOTICO E LA MIC È INDICATIVO DELL’EFFICACIA IN VIVO* * La concentrazione sierica rappresenta il miglior surrogato della concentrazione in ambito tissutale Conc. sierica antibiotico Tempo (ore) MIC In effetti, la concen sierica rappresenta un valido surrogato entro certi limiti della conc tissutale proprio in quanto l’infezione si localizza preferenzialmente in ambito interstiziale. Craig W. Clin Infect Dis 1998;26:1–12

FATTORI RESPONSABILI DELL’INSUCCESSO DI UNA TERAPIA ANTIBIOTICA Antibiotico non attivo vs organismo infettante in vitro Inadeguate difese dell’ospite Durata terapia insufficiente Sviluppo resistenza Superinfezione Mancata compliance Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tà adeguata Scarsa diffusibilità Inadeguato schema posologico Insufficiente esposizione Anomalie cinetiche

CONSEGUENZE DI UN’INADEGUATA TERAPIA ANTIBIOTICA RISCHIO DI FALLIMENTO TERAPEUTICO RITARDO NELLA RISPOSTA CLINICA AUMENTATO RISCHIO DI COMPLICANZE Batteri sensibili Batteri resistenti Batteri resistenti persistono e si moltiplicano ESPANSIONE DI BATTERI RESISTENTI Professor Dagan will end his presentation by commenting that antibiotics should treat the whole patient, ie they should exert a positive influence at the site of infection and on the flora in the nasopharynx

MECCANISMI DI RESISTENZA BATTERICA Alterata permeabilità involucri batterici (-lattamine, aminoglicosidi)  estrusione antibiotico (tetracicline) Inattivazione enzimatica (-lattamine, CAF, aminoglicosidi) Alterazione del sito di legame sui ribosomi (macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi)  antimetabolita (sulfamidici)

RESISTENZA BATTERICA MODALITÀ DI TIPO DI RESISTENZA TRASMISSIONE CROMOSOMICA Ereditaria EXTRACROMOSOMICA plasmidica Coniugazione fagica Transduzione

Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA CONIUGAZIONE

Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA TRANSDUZIONE

DISTRIBUZIONE ANTIBIOTICI ED AGENTI EZIOLOGICI > parte patogeni formano clusters nello spazio extracellulare Macrolidi e fluorochinoloni si accumulano all’interno delle cellule Penicilline, cefalosporine, carbapenemi ed aminoglicosidi sono localizzati prevalentemente nello spazio extracellulare A tale proposito, va innanzitutto considerato che i microrganismi precentemente considertati sono localizzati prevalentemente negli spazi interstizziali dove si localizzano prevalentemente le beta lattamine, mentre i macrolidi e i fluorochinoloni si accumulano entro le cellule. Cars. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:29–34

GRAM + GRAM - Sintesi parete cellulare Acidi nucleici b lattamine DNA mRNA ribosomi Sintesi parete cellulare b lattamine glicopeptidi Acidi nucleici sulfamidici (trimetoprim) rifamicine fluorochinoloni nitroimidazoli 50 30 Sintesi proteica aminoglicosidi tetracicline macrolidi ketolidi amfenicoli lincosamidi streptogramine oxazolidinoni Membrana cellulare polimixine

Inibizione sintesi parete cellula batterica PENICILLINE Membrana esterna Peptido glicano Membrana citoplasm. * * *sito su cui si esplica l’azione delle transpeptidasi. Il legame della betalattamina è di tipo irreversibile (covalente)

Inibizione sintesi parete cellula batterica GLICOPEPTIDI D-ALA º º sito a livello del quale avviene il mancato allungamento della catena di peptidoglicano per ostacolo ai processi di transglicosilazione

(stampo di un filamento di DNA) Sintesi proteiche DNA Trascrizione (stampo di un filamento di DNA) Rna polimerasi m RNA Traslazione tRNA-aminoacido (amin. Attivato) ribosomi (RNA) Sintesi proteica (trasduzione)

Inibizione delle sintesi proteiche degli antibatterici Trascrizione (RNA polimerasi) DNA filamento complementare di RNA messaggero Trasduzione Codone di avvio A m R N Codone di arresto A m R N ribosoma peptidil transferasi tRNA iniziatore tRNA libero ribosoma ECC. Traslocazione (traslocasi) proteina

Principali antibiotici aminoglicosidici Farmaco Impieghi Streptomicina Neomicina Gentamicina Amikacina Tobramicina (solo tubercolosi) Topico Infezioni sistemiche

Altri antibiotici inibitori delle sintesi proteiche Tetracicline Macrolidi* Ketolidi Amfenicolo Lincosamidi Streptogramine Oxazolidinoni Doxiciclina, minociclina Eritromicina, claritromicina, azitromicina Telitromicina Cloramfenicolo Clindamicina Quinupristin, dalfopristin Linezolid * La spiromicina è un vecchio macrolide, talora usato contro la toxoplasmosi

Pteridina + Ac. p-aminobenzoico Meccanismo d’azione dei sulfamidici e del cotrimossazolo Pteridina + Ac. p-aminobenzoico Ac. di-idropteroico Ac. di-idrofolico Ac. tetra-idrofolico Purine e Pirimidine diidropteroato sintetasi diidrofolato reduttasi - Sulfamidico - Diaminopirimidine

Inibizione RNA polimerasi DNA-dipendente (blocco della sintesi dell’RNA) RNA-polimerasi (DNA-dipendente) Filamento di RNA RIFAMICINE

Inibizione replicazione DNA *interferenza con DNA girasi (topoisomerasII) indispensabile per superspiralazione, trascrizione e replicazione FLUOROCHINOLONI* NITROIMIDAZOLI* * Il metronidazolo entra nel microrganismo e subisce un processo di riduzione proprio degli anaerobi, dando luogo a un composto capace di provocare rottura del DNA batterico

Principali fluorochinoloni Ciprofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Norfloxacina Ofloxacina

attività antibatterica EFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICA PK Schema posologico PD Tipo di attività antibatterica Spettro d’azione

NORME GENERALI RIGUARDANTI L’USO DEGLI ANTIBIOTICI Più efficaci nelle infezioni acute Tempestività nell’utilizzo Dosaggi pieni Dopo guarigione clinica  continuare per alcuni giorni (eradicazione) Funzionalità renale ed epatica

INDICAZIONI RAZIONALI DI ASSOCIAZIONI ANTIBIOTICHE 1) INFEZIONI POLIMICROBICHE, poiché un solo antibiotico difficilmente possiede uno spettro d’azione sufficientemente ampio (es.: ascesso polmonare, peritonite); 2) INFEZIONI NEL PAZIENTE NEUTROPENICO e febbrile nel quale si deve iniziare, al primo sintomo o segno di infezione, una terapia a largo spettro prima ancora di poter conoscere l’esito dell’antibiogramma; 3) GRAVI INFEZIONI OSPEDALIERE DA GRAM-NEGATIVI, quando si sospetti la presenza di ceppi multiresistenti.

REGOLE PER UNA CORRETTA ASSOCIAZIONE EVITARE associazioni precostituite EVITARE batteriostatici + battericidi precostituite EVITARE associazioni tra farmaci con resistenza crociata

ANTIMICOTICI

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici Antibiotici polienici Meccanismo d’azione Spettro Nistatina Amfotericina Griseofulvina Candida Aspergillo, Blastomy- ces, Candida, Cripto- cocco, Histoplasma, Sporotrix Dermatofiti Alterazione permeabilità di membrana (interazione con steroli: fungisterolo, ergoste- rolo) continua

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici Imidazoli continua Meccanismo d’azione Spettro Clotrimazolo Ketoconazolo Miconazolo Dermatofiti Blastomyces, Candida, Criptococco, Histo- plasma, Sporotrix Tinea Blocco 14-a-demetilasi CYP 450 dipendente (inibizione della conversione del lanosterolo o ergosterolo) continua

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici Triazoli (fungistatici, ad attività tempo dipendente) continua Meccanismo d’azione Spettro Blastomyces, Candida, Criptococco, Histo- plasma, Sporotrix Aspergillo, Blastomy- ces, Candida, Cripto- cocco, Histoplasma, Sporotrix Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo Blocco 14-a-demetilasi CYP 450 dipendente continua

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicotici Echinocandine continua Meccanismo d’azione Spettro Caspofungina* Inibizione D-glucan- sintetasi Aspergillo, Candida, Altri Meccanismo d’azione Spettro Terbinafina Inibizione squalene Tinea * fungicida, concentrazione dipendente; **attività tempo dipendente

ANTIELMINTICI

Principali antielmintici. Meccanismi ed indicazioni Elminta Farmaco Meccanismo d’azione Nematodi Pirantel pamoato Mebendazolo ° Tiabendazolo Paralisi spastica (stimol. recettori nicotinici) Blocco trasp. granuli secretori e paralisi flaccida (inib. rilascio ace- tilcolina) Platelminti Niclosamide Praziquantel Albendazolo * Inibiz. fosforilazione ADP Paralisi spastica (apertura canali del calcio) Blocco trasp. granuli secretori e paralisi flaccida (inib. rilascio ace- tilcolina ° efficace contro le infestioni da Trichuris trichiura; *utile nella cisticercosi e nell’ idatidosi continua

ANTIPROTOZOARI

Farmaci efficaci contro i protozoi Malaria Farmaco Indicazione Meccanismo d’azione Clorochina Profilassi e trattamento (no falciparum) Lisi parassita per accumulo di eme (inibiz. emepolimerasi) Meflochina P. falciparum clorochino resistente Primachina Eradicazione P. vivax ed ovale Danni ossidativi da metaboliti Proguanile Profilassi in associaz. con clorochina Inibizione DHFR Chinina P. falciparum clorochino resistente Interazione con DNA DHFR = diidrofolatoreduttasi continua

Farmaci efficaci contro i protozoi continua Amebiasi Farmaco Indicazione Meccanismo d’azione Metronidazolo * Tinidazolo E. histolitica Interazione con DNA Pneumocistosi Farmaco Indicazione Meccanismo d’azione Cotrimoxazolo P. carinii Inbizione DHFR Toxoplasmosi Farmaco Indicazione Meccanismo d’azione Cotrimoxazolo T. gondii Inibizione DHFR ? continua DHFR = diidrofolatoreduttasi; * efficace anche nella tricomoniasi e nella giardiasi

ANTIVIRALI

Tappe dell’infezione virale endocitosi e rottura dell’ivolucro assemblaggio ancoraggio rec gemmazione assemblaggio DNA RNA replicazione virale (nucleo) Tr. inv nuove part. virali

Farmaci antivirali Inibitori della transcrittasi inversa Nucleosidici (Anti HIV) Inibitori della transcrittasi inversa Nucleosidici (bloccano la produzione di DNA complementare all’ RNA virale) Abacavir, didanosina, lamivudina °, stavudina, zalcitabina, zidovudina Necessitano di attivazione (fosforilazione: formazione di falsi nucleosidi trifosfato) Non nucleosidici Delavirdina, efavirenz, nevirapina Non necessitano di attivazione (denaturano il sito catalitico della trascrittasi inversa) Inibitori delle proteasi Indinavir, nelfinavir ritonavir, saquinavir Blocco maturazione dei virus (inibizione clivaggio dei precursori poliproteici) Inibitori delle fusione Enfuvirtude Blocco fusione doppio strato lipidico membrana virale con quella cellulare (blocco ingresso virus) continua ° utile anche contro l’epatite cronica B

Farmaci antivirali Antinfluenzali Antierpetici Anticitomegalovirus continua Antinfluenzali Amantadina, rimantadina Zanamivir, oseltamavir Blocco della decapsizzazione,assemblaggio e gemmazione; azione antineuraminidasica (inibizione della penetrazione e liberazione del virus) A A,B Antierpetici Blocco della sintesi del DNA virale (per inibizione selettiva della DNA polimerasi virale) previa attivazione ad opera di chinasi Acyclovir, valaciclovir *, iododesossiuridina Inibizione diretta della DNA-polimerasi virale Anticitomegalovirus Foscarnet ganciclovir, cidofovir Vedi acyclovir Ampio spettro Ribavirina Interferisce con la sintesi di mRNA virale, previa fosforilazione * Profarmaco di aciclovir

ANTINEOPLASTICI

Farmaci antineoplastici: classificazione su basi farmacodinamiche Sostanze Meccanismo molecolare Tossicità Campo di applicazione Azione citotossici specifico aspecifica elevata ampio a bersaglio specifica modesta ristretto

Ciclo cellulare e attività antineoplastica Cellule quescienti Fase di crescita (sintesi RNA e proteine; NO sintesi di DNA) Sintesi del DNA Premitosi Mitosi G0 G1 S G2 M 5-FU Antimetaboliti 5-FU Etoposide Teniposide Camptotechine Etoposide Teniposide Alcaloidi della vinca Taxani Fase specifica Non fase specifica Alchilanti, antibiotici, composti del platino, procarbazina

Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie Classe Meccanismo d’azione Farmaco Alchilanti Antibiotici Antimetaboliti Addotti con basi azotate Intercalazione con DNA Inibizione DHFR Inibizione sintesi DNA, Blocco sintesi TMP, alterazione funzione RNA (analoghi pirimidinici) Inibizione sintesi purina (analoghi purinici) Busulfano, clorambucile, ciclofosfamide, ifosfamide, melfalan Daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina Metotrexato Citarabina, gemcitabina 5-fluorouracile Mercapturina, tioguanina TMP = timidina monofosfato; DHFR = diidrofolatoreduttasi continua

H O- P+ N Cl H Cl O- N P+

Cyclophosphamide Ifosfamide H ClCH2CH2 N O P H ClCH2CH2 N O P CH2CH2Cl 1 P 2 4 3 5 6 Cyclophosphamide H ClCH2CH2 N O 1 P 2 4 3 5 6 CH2CH2Cl Ifosfamide

Action mechanism Cyclization ethyleniminium intermediate + + Cl- ClCH2CH2 N R H ClCH2CH2 N R Cyclization CH2 ethyleniminium intermediate + N R + Cl- H Continue ...

Action mechanism … continue ethyleniminium intermediate + + Cl- +

.. Action mechanism … continue + + Guanine-DNA NH2 O DNA N H CH2 N R H OH + N N NH2 N N DNA

Action mechanism … continue intrastrand linking interstrand linking cytotoxicity cell death mutagenesis carcinogenesis DNA repair resistance increased intracellular glutathione content increased aldehyde dehydrogenase activity enhanced ability to repair DNA lesions

Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie continua Classe Meccanismo d’azione Farmaco Alcaloidi della vinca Derivati del taxolo Camptotechine Epipodofillotos- cine Composti conte- nenti platino Inibizione formazione micro- tubuli Assemblaggio anomalo micro- Blocco replicazione DNA (inib. topoisomerasi I) Rottura DNA Addotti con il DNA Vinblastina, vincristina Docetaxel, paclitaxel Irinotecan, topotecan Etoposide Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino continua

Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie continua Classe Meccanismo d’azione Farmaco Interferoni Altri Ormoni Immunostimolazione Inibizione sintesi DNA (inib. ribonucleotide red.) Addotti con il DNA Blocco recettori estrogeni Blocco aromatasi Blocco legame testosterone al suo recettore Inibizione secrezione di FSH e LH e, quindi, di testosterone Interferone a Idrossiurea Procarbazina Tamoxifene, toremifene Anastrozolo, letrozolo Ciproterone, flutamide Buserelina, leuprolina, triptorelina

Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie continua Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie Classe Meccanismo d’azione Farmaco Imatinib, erlotinib, gefitinib, ecc. Inibitori delle tirosinchinasi interferenza con i meccanismi di riproduzione cellulare Anticorpi monoclonali anti VEGF, EGFR, Her-2/neu, ecc bevacizumab,cetuximab trastuzumab

Si può ridurre o contrastare la tossicità ed eventualmente migliorare la risposta? MESNA antiemetici acido folico fattori di crescita profarmaci veicolo (liposomi) terapia loco-regionale

Altri importanti bersagli di farmaci   Farmaco coinvolto Enzimi dopa decarbossilasi levodopa MAO, COMT antidepressivi enzima di conversione ACE inibitori xantinaossidasi allopurinolo anidrasi carbonica acetazolamide HMG CoA reduttasi statine attivazione lipoproteinlipasi derivati acido nicotinico e fibrati antagonismo vitamina K anticoagulanti orali (warfarina, ecc.) promozione attivazione plasminogeno a plasmina fibrinolitici (streptokinasi, ecc.) inibizione trombina (cofattore antitrombina) eparina

Disinfettanti di uso comune Cloroderivati Composto Impiego Sodio ipoclorito Cloramina Clorexidina Ambientale, strumentale, umano Acque (potabilizzazione), umano Umano, strumentale Sali quaternari d’ammonio (QUATS) Composto Impiego Benzalconio cloruro + alcool isopropilico Umano, strumentale Iodofori Composto Impiego iodopovidone Umano continua

Disinfettanti di uso comune continua Alcooli Composto Impiego Alcool etilico Umano Fenoli Composto Impiego Fenil-fenolo, benzil-clorofenolo ter-aminofenolo Ambientale Ossidanti Composto Impiego Perborato di sodio Acqua ossigenata Umano