PAD e MALATTIA CARDIOVASCOLARE Incontri Pitagorici di Cardiologia 2010 1-2 Ottobre - Crotone Agostino Talerico Unità Operativa Semplice di Angiologia Ospedale San Giovanni di Dio - Crotone

World ‘s top 10 causes of death 2004 Deaths in millions % of deaths Coronary heart disease 7.20 12.2 Stroke and other cerebrovascular diseases 5.71 9.7 Lower respiratory infections 4.18 7.1 Chronic obstructive pulmonary disease 3.02 5.1 Diarrhoeal diseases 2.16 3.7 HIV/AIDS 2.04 3.5 Tuberculosis 1.46 2.5 Trachea, bronchus, lung cancers 1.32 2.3 Road traffic accidents 1.27 2.2 Prematurity and low birth weight 1.18 2.0 Poi ci sono gli anziani che non camminano

Aterotrombosi Improvvisa e imprevedibile erosione o rottura di placca aterosclerotica con attivazione piastrinica e formazione di trombo rottura di placca erosione di placca Rottura della placca Si verifica prevalentemente ai bordi della placca dove la capsula è più sottile e perciò più debole. Le caratteristiche che favoriscono la rottura della placca sono: nucleo lipidico di grandi dimensioni, capsula sottile, alta densità di macrofagi attivati (che distruggono il collagene) ridotto contenuto di cellule muscolari lisce. La capsula rotta mette a contatto il contenuto della placca con il sangue inducendo l’adesione, l’attivazione e l’aggregazione piastrinica e innesca la cascata coagulativa. L’entità della trombosi dipende essenzialmente da 3 fattori: - estensione della superficie trombogena esposta in seguito alla rottura - entità della stenosi che condiziona le alterazioni locali di flusso - equilibrio trombotico-trombolitico che si verifica in rapporto alla rottura della placca. La rottura di placca con formazione di trombo occludente è la causa più frequente di IMA, la trombosi non occlusiva o con occlusione dinamica si associa più frequentemente all’angina instabile e alla morte improvvisa. Erosione endoteliale È responsabile di circa un quarto dei casi di trombosi coronarica. La perdita di piccole aree di endotelio in corrispondenza delle placche espone le strutture subendoteliali sottostanti favorendo l’adesione piastrinica e la formazione del trombo. Evento comune che provoca infarto miocardico, ictus ischemico, e morte vascolare

Malattia Cerebrovascolare Aterotrombosi : concomitanza Elevata prevalenza di malattia polidistrettuale Il Registro di REACH Malattia Coronarica Malattia Cerebrovascolare Arteriopatia Periferica PAD N=11770 1.2% 1.6% 8.4% Tra i pazienti sintomatici: 8,4% CVD e CAD 4,7% CAD e PAD 1,2% CVD e PAD 1,6% CVD,CAD e PAD PREVALENZA GLOBALE: 15,9% N=16901 N=38006 Un soggetto con una qualunque manifestazione di aterotrombosi è ad alto rischio di successivi eventi disabilitanti o di rischio per la sopravvivenza, causati dallo stesso processo di fondo. Nello studio CAPRIE si sono arruolati 19.185 pazienti con PAD stabile, infarto recente o ictus ischemico recente. Circa il 26% dei pazienti presentava all’ingresso una patologia vascolare ischemica in almeno due distritti, a dimostrare la natura generalizzata dell’aterotrombosi. Come si vede dalla figura, l’11,8% dei pazienti aveva coronaropia e PAD, il 7,4% coronaropatia e patologia cerebrovascolare, il 3,8% patologia cerebrovascolare e PAD, e il 3,3% presentava patologie in tutti i tre distretti. Questa sovrapposizione, probabilmente, aumenta con il tempo. 4,7% 11.8% Bhatt DL et al JAMA 2006:295:180-189 References: 1. Lichtman JH et al. Circulation 2002; 105: 1082–7. 2. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39. 3. Coccheri S. Eur Heart J 1998; 19(suppl): P1268.

Rischio di un secondo evento vascolare Aumento del rischio vs. popolazione generale Evento iniziale Infarto miocardico Ictus Arteriopatia obliterante periferica 5–7 volte1 (inclusa la morte) 3–4 volte2 (incluso TIA) 2–3 volte2 (inclusa angina e morte improvvisa*) 4 volte4 (inclusi solo IM fatale e altre morti CV†) 9 volte3 2–3 volte3 Questa tabella è basata su dati epidemiologici e non intende fornire una diretta base di confronto tra le diverse categorie di eventi. In sostanza, si può solo osservare che tutti le manifestazioni aterotrombotiche prevedono un incremento di rischio di un secondo evento ischemico anche nei distretti non colpiti dalla manifestazione principale. I dati sono stati presi da differenti fonti bibliografiche, ma coerentemente tutte mostrano un aumento del rischio di un secondo evento vascolare. I dati riportati sono basati su un follow-up di 10 anni ad eccezione del rischio di ictus, nei pazienti sofferenti di ictus, che invece rappresenta l’aumento di rischio per anno. * morte documentata entro 1 ora e attribuita a cardiopatia ischemica † inclusi solo IM fatali e altre morti cardiache; non sono inclusi gli IM non fatali 1. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89: 1333–1363. 2. Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333–339. 3. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857–863. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381–386. Bibliografia: 1. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:1333–63. 2. Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333–9. 3. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol1992; 49: 857– 63. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381–6.

ATS and Life Expectancy Analysis of data from the Framingham Heart Study Peeters A et al: Eur Heart J 2002 23:458-466

PREVENZIONE World ‘s top 10 causes of death 2004 Deaths in millions % of deaths Coronary heart disease 7.20 12.2 Stroke and other cerebrovascular diseases 5.71 9.7 Lower respiratory infections 4.18 7.1 Chronic obstructive pulmonary disease 3.02 5.1 Diarrhoeal diseases 2.16 3.7 HIV/AIDS 2.04 3.5 Tuberculosis 1.46 2.5 Trachea, bronchus, lung cancers 1.32 2.3 Road traffic accidents 1.27 2.2 Prematurity and low birth weight 1.18 2.0 PREVENZIONE Poi ci sono gli anziani che non camminano

Risk Factors of ATS

Prevalence of Peripheral Arterial Disease PAD affects 12 % of the adult population 1,2 - 20% of population aged > 70 PAD is associated with 6-fold increase in CV mortality 3 - underrecognised and untreated 4 PAD requires simple, inexpensive, non invasive measurement for appropriate diagnosis, risk assessment and screening PAD Patients need aggressive risk-factor modification and pharmacological treatment 1 Nicolaides AN Symposium Nov 1997 2 Hiatt WR Circulation 1995 91:1472-1479 3 Criqui MH NEJM 1992 326:381-386 4 Hirsch AT JAMA 2001 286:1317-1324

PAD CLASSIFICATIONS FONTAINE Helv Chir Acta 1954; 21: 499-533 J Vasc Surg 1997;26 (Suppl. 3):517-38 RUTHERFORD GRADE CATEGORY PATHOPHYSIOLOGY SIGNS & SYMPTOMS CLINICAL STAGE ATS PLAQUE RISK PLAQUE INFLAMMATION FORTUITOUS DISCOVERY OF AORTIC & ILIAC CALCIFICATIONS ASYMPTOMATIC 1ST 0 / 0 DISCREPANCY OXYGEN REQUEST ARTERIAL SUPPLY ABSOLUTE CLAUDICATION DISTANCE > 200 MT RECOVERY T. < 2 MIN MILD 2ND A I / 1 HIGHER DISCREPANCY OXYGEN REQUEST ARTERIAL SUPPLY 2ND B I / 2 MODERATE CLAUDICATION OR SEVERE ACD < 200 M RECOVERY TIME > 2 MIN HIGHEST DISCREPANCY AND ACIDOSIS SEVERE CLAUDICATION ACD < 100 M RECOVERY TIME > 2 MIN I / 3 Usare solo questa SKIN HYPOXIA ACIDOSIS REST PAIN ISCHAEMIC REST PAIN 3RD II / 4 4TH SEVERE SKIN HYPOXIA ACIDOSIS INFECTIONS NECROSIS GANGRENE ULCERATION OR III / 5 MINOR TISSUE LOSS MAJOR TISSUE LOSS III / 6

– Presentazione clinica della PAD Asintomatica ( aterosclerosi occulta ) Sintomatica ( claudicatio intermittens ) CLI ( Ischemia critica cronica )

Ischemia Cronica Critica (CLI) - Dolori a riposo (notturni) da più di 15 giorni - Necessità di analgesici - Lesioni trofiche cutanee European Working Group CLI Circulation 1991 OUTCOME (1 anno) % NON RIVASCOL. RIVASCOL. 40 60 MORTE 20 10 AMPUT.MAGGIORE 20 15 SALVATAGGIO D’ARTO 0 35 Dormandy J, Murray GD: Eur J Vasc Surg 1991 5 131-3

The Diagnosis of CLI matches many different clinical pictures, each Patient need for an own pathophysiological assessment

Definitions of Intermittent Claudication Mild Claudication leg’s pain that occurs during walking > 200 m. and goes away after resting leg’s pain after climbing more than two flights of stairs Moderate Claudication leg’s pain that occurs during walking < 200 m. and goes away after resting, with recovery time > 2 min. leg’s pain after climbing less than two flights of stairs Severe Claudication leg’s pain that occurs during walking < 100 m. and goes away after resting, with recovery time > 2 min. leg’s pain after climbing less than one flight of stairs

Prevalenza di PAD Asintomatica(ABI patologico)e di Claudicatio Intermittens nella popolazione generale 12 % 2 %

– Raccomandazioni TASC 2 per lo sreening dei pazienti con PAD asintomatica Soggetti con una storia, o visita medica , suggestiva di PAD( B ) Pazienti a rischio PAD ( tra 50 e 69 anni con storia di diabete o fumo, o chiunque abbia più di 70 anni ) ( A ) Pazienti con un Framingham risk score di 10% -20% in 10 anni ( B ) Concomitanza di malattia carotidea cardiaca o renale

Sig.ra Maria Donna 60 anni Madre deceduta per ictus Padre vivente; cardiopatia ischemica Impiegata Sposta; due figli Palestra 2 volte a settimana Fuma 15 sigtte/die dall’età di 17 anni Non diabetica Colesterolo 230 mg/dl LDL 110 mg/dl Trigliceridi 201 mg/dl BMI 28 ECG negativo PAO 140/80 mmHg

Carta italiana del rischio Cardiovascolare Istituto Superiore di Sanità

The new European Risk Chart based on SCORE data. Adapted from Conroy et al, Eur Heart J. 2003;24:987-1003. European Society of Cardiology.

ATP III Risk categories Established CHD and CHD risk equivalents Multiple risk factors(2+) Zero to one risk factor NCEP Report Adult Treatment Panel Scott M. Grundy Circulation. 2004;110:227-239.

E’ sufficiente ?? ATP III Risk categories RISK CATEGORY LEVELS LDL-C goal TREATMENT Established CHD and CHD risk equivalents < 100 mg/dL Diet therapy + Drugs If LDL > 100 mg/dl Multiple (2+) risk factors > 20% Diet therapy + Drugs if LDL > 100 mg/dl 10% to 20% < 130 mg/dL Diet therapy + Drugs if LDL > 130 mg/dl < 10%: < 160 mg/dL Diet therapy + Drugs if LDL > 160 mg/dl 0 to 1 risk factor < 10% Diet therapy if LDL > 160 mg/dl Drugs if LDL 160 to 189 mg/dL if severe risk or LDL > 190 mg/dL E’ sufficiente ??

Sottoporre la paziente ad indagini per Aterosclerosi occulta, sarebbe una buona idea ????

Subclinical atherosclerosis tests

Ankle systolic pressure Brachial systolic pressure ABI - Definition RATIO Ankle systolic pressure Brachial systolic pressure

Equipment for measurement of Ankle/Brachial Index (ABI) Doppler CW Probe 8 mHz Sphygmomanometer

The measurement of ABI

The measurement of ABI

The measurement of ABI

Calculation of Ankle/Brachial Index Right ABI Higher of the rigth ankle systolic pressure (dorsalis pedis or posterior tibial) Higher brachial systolic pressure (Left or right arm) Left ABI Higher of the left ankle systolic pressure (dorsalis pedis or posterior tibial ) Higher brachial systolic pressure (Left or right arm) 29

Sig. ra Maria ABI =0.83 ABI =0.90-1.30 NORMAL VALUE

ABI < 0.90 = Haemodynamically significant arterial stenosis Peripheral Arterial Disease

As the 85% of PAD is determined by ATHEROSCLEROSIS ABI < 0.90 = ATHEROSCLEROSIS

Rischio Cuore ISS <10% Subclinical ATHEROSCLEROSIS Sig. ra Maria Rischio Cuore ISS <10% + ABI = 0.83 = Asymptomatic PAD Subclinical ATHEROSCLEROSIS

ATP III Risk categories Established CHD and CHD risk equivalents Multiple risk factors(2+) Zero to one risk factor NCEP Report Adult Treatment Panel Scott M. Grundy Circulation. 2004;110:227-239.

ATP III Risk categories Established CHD and CHD risk equivalents Multiple risk factors(2+) Zero to one risk factor NCEP Report Adult Treatment Panel Scott M. Grundy Circulation. 2004;110:227-239.

ATP III Risk categories CHD risk equivalents include Non coronary forms of clinical atherosclerotic disease Diabetes Multiple (2+) risk factors with 10-year risk for CHD >20% All persons with CHD or CHD risk equivalents can be called high risk NCEP Report Adult Treatment Panel Scott M. Grundy Circulation. 2004;110:227-239.

ATP III Risk categories RISK CATEGORY LEVELS LDL-C goal TREATMENT Established CHD and CHD risk equivalents < 100 mg/dL Diet therapy + Drugs If LDL > 100 mg/dl Multiple (2+) risk factors > 20% Diet therapy + Drugs if LDL > 100 mg/dl 10% to 20% < 130 mg/dL Diet therapy + Drugs if LDL > 130 mg/dl < 10%: < 160 mg/dL Diet therapy + Drugs if LDL > 160 mg/dl 0 to 1 risk factor < 10% Diet therapy if LDL > 160 mg/dl Drugs if LDL 160 to 189 mg/dL if severe risk or LDL > 190 mg/dL

ATP III Risk categories RISK CATEGORY LEVELS LDL-C goal TREATMENT Established CHD and CHD risk equivalents < 100 mg/dL Diet therapy + Drugs If LDL > 100 mg/dl Multiple (2+) risk factors > 20% Diet therapy + Drugs if LDL > 100 mg/dl 10% to 20% < 130 mg/dL Diet therapy + Drugs if LDL > 130 mg/dl < 10%: < 160 mg/dL Diet therapy + Drugs if LDL > 160 mg/dl 0 to 1 risk factor < 10% Diet therapy if LDL > 160 mg/dl Drugs if LDL 160 to 189 mg/dL if severe risk or LDL > 190 mg/dL

Ankle Brachial Index Combined With Framingham Risk Score to Predict Cardiovascular Events and Mortality A Meta-analysis JAMA, 2008

Algorithm for use of the ABI in the assessment of systemic risk in the population Primary prevention: No antiplatelet therapy LDL <3.37 mmol/L (<130 mg/dL) except in diabetes where the LDL goal is <2.59 mmol/L (<100 mg/dL) even in the absence of CVD (cardiovascular disease); appropriate blood pressure (<140/90 mmHg and <130/80 mmHg in diabetes/renal insufficiency) Secondary prevention: Antiplatelet therapy LDL <2.59 mmol/L (<100 mg/dL) (<1.81 mmol/L [<70 mg/dL] in high risk); blood pressure <140/90 mmHg and <130/80 mmHg in diabetes/renal insufficiency. In diabetes, HbA1c <7.0%. L. Norgren et al TASC 2007

is The ABI a BIOmarker of Cardiovascular Risk ? SENSIBILITA’ 95% SPECIFICITA’ 100% Nel rivelare una malattia angiograficamente significativa Fowkes: Int J Epidemiol 1988

is The ABI a BIOmarker of Cardiovascular Risk ? All-Cause Mortality by ABI Category Anand V. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005

is The ABI a BIOmarker of Cardiovascular Risk ? All-Cause Mortality by ABI Category Anand V. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005

carotid stenosis > 50% is The ABI a BIOmarker of Cardiovascular Risk ? Marzolo M, Verlato F, et al: Int Angiol. 2008 27(5):426-32 Anamnesis and Vascular Visit Specific Vascular Investigations Doctor’s Request for vascular Investigatinos (all types) 483 ATS in different sites from ones of Doctor's R. 108 22.5% Cervical Bruits 52/108 48% carotid stenosis > 50% 27/52 50% Abdominal Pulsating Mass 30/108 28% AAA > 30 mm  14/30 47% Peripheral Artelial Pulseless 26/108 24% ABI < 0.90 22/26 85% We found ATS in different sites on the 22.5%; 52 patients had unknown cervical bruits ant 50% of these had carotid stenosi > 50%; the 28% had an AAA over 50 mm, and 85% had a unknown PAD. 44

is The ABI a BIOmarker of Cardiovascular Risk ? Marzolo M, Verlato F, et al: Int Angiol. 2008 27(5):426-32 45% 35% 62% Inadherence to Diagnostic Guidelines The same study underlines the inadherence of the management to the diagnostic guidelines… 45

is The ABI a BIOmarker of Cardiovascular Risk ? Marzolo M, Verlato F, et al: Int Angiol. 2008 27(5):426-32 55% 10,6% 16,6% 5,4% 45,7% 13,9% Patients not Adequately Treated ... And an unadequate treatment… 46

is The ABI a BIOmarker of Cardiovascular Risk ? Mortality and Vascular Morbidity in Older Adults With Asymptomatic Versus Symptomatic Peripheral Artery Disease Diehm Circulation 2009

is The ABI a BIOmarker of Cardiovascular Risk ? Resnick HE et al. Circulation 2004

Fate of the Claudicant Patient (5 years) 300 people with asymptomatic PAD 100 pts Int. Cl. presenting to doctor 100 pts Int. Cl. do not present to doctor 75 stabilise or improve mild-moderate claudication Local Outcome Systemic Outcome 25 deteriorate 5-10 non-fatal CV events in 5 years 55-60 alive without new CV event 30 will die within 5 years 7 C.L.I. 18 severe claudication 16 cardiac 4 cerebral 3 other vascular 7 non-vascular 3 amputation 12 stabilise severe claudic 6 require intervention 4 limb salvage

Quanto è frequente il riscontro di aterosclerosi asintomatica inteso come ABI patologico ( <=0.9 )nella popolazione ritenuta a rischio medio – basso ? Studio GET ABI ( Germania ): 6.880 soggetti consecutivi non selezionati che si riferivano all’ambulatorio del medico di famiglia età ≥65 anni . 12.2 % Studio YPSILON( Francia ): 2077 soggetti di età media 67 anni con 2 o più fattori di rischio ma senza malattia aterosclerotica conclamata 10.4 % StudioPANDORA(Italia,Grecia,Francia,Svizzera,Belgio,Olanda)10500 soggetti ( donne età ≥55, uomini ≥45 ed almeno 1 fattore di rischio aggiuntivo ( escluso diabete ) 17.8 %

Studio getABI Studio Osservazionale :344 Medici di Famiglia hanno selezionato 6.880 pz. a prescindere dal motivo per vedere il medico nell’arco di 1 settimana prespecificata ( ottobre 2001 ) Senza PAD 5329 ( 79% ) 6.821 asintomatici 836 (12.3%) Con PAD 1429 ( 21% ) sintomatici 593 (8.7%)

is The ABI a BIOmarker of Cardiovascular Risk ? Mortality and Vascular Morbidity in Older Adults With Asymptomatic Versus Symptomatic Peripheral Artery Disease : GETABI Study Diehm Circulation 2009

is The ABI a BIOmarker of Cardiovascular Risk ? Mortality and Vascular Morbidity in Older Adults With Asymptomatic Versus Symptomatic Peripheral Artery Disease : GETABI Study

Conclusioni Pazienti con PAD( sintomatica o asintomatica ) Hanno un sostanziale aumento di rischio di Ictus ( apoploettico , ischemico, fatale ). I pazienti anziani nel setting di assistenza primaria devono essere sottoposti a screening per PAD per consentire un trattamento rigoroso dei fattori di rischio modificabili per ridurre il rischio di ictus ischemico e di altri eventi vascolari

Quanto è frequente il riscontro di un ABI <= 0 Quanto è frequente il riscontro di un ABI <= 0.9 nel paziente cerebrovascolare? Studio Busch : 31% Stroke 2009 Studio Weimar: 40.6% J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008 Studio Pathos 33.9% JTH Studio Agatha 26.1% Eur Heart

Quanto è frequente il riscontro di un ABI <= 0 Quanto è frequente il riscontro di un ABI <= 0.9 nel paziente cerebrovascolare? Studio Busch : 31% Stroke 2009 Studio Weimar: 40.6% J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008 Studio Pathos 33.9% JTH Studio Agatha 26.1% Eur Heart

CAD: n=1011 CVD: n=761 Totale: n=1772 Lo studio Pathos Prevalenza di ABI<0,9(rilevato nel corso dell’ospedalizzazione per l’evento indice)nelle diverse categorie di pazienti CAD: n=1011 CVD: n=761 Totale: n=1772 33,9 30,2 27,5

Lo Studio Pathos Percentuale di pazienti con eventi validati durante il follow-up (periodo mediano di 372 giorni) p = 0,0003 OR 1,96 (IC 95% 1,36-2,81 OR 2,14 (IC 95% 1,31-3,50) 10,8 7 5,9 5,9 3,7 2,9 Endpoint primario Morte vascolare Morte totale

Conclusioni Un Abi anormale potrebbe essere trovato in un terzo dei pazienti che hanno avuto sindromi coronariche acute o eventi cerebrovascolari , identifica una popolazione ad alto rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali entro un anno che dovrebbero essere strettamente monitorati e dovrebbero diventare bersaglio di un intervento terapeutico più aggressivo

ABI biomarker affidabile di rischio cardiovascolare -Tradizionalmente usato come strumento diagnostico e prognostico per la gestione della arteriopatia periferica ( PAD ) - Molti studi precedenti hanno dimostrato il suo valore come predittore di rischio C.V. Nel lungo periodo ( rischio primario ) - Studi più recenti hanno dimostrato che in paz CHD o equivalenti un ABI anomalo ( sintomatico o asintimatico )è associato ad un esito sfavorevole dopo un periodo di 4-5 anni . - Lo studio Pathos ha dimostrato che una PAD sintomatica o asintomatica è fattore prognostico sfavorevole nel breve periodo .

Grazie per l’attenzione