Accumuli Intracellulari indicano un processo patologico all’interno della cellula Ambiente esterno Metabolismo della cellula compartimento extracellulare Es. polvere Es. stravaso ematico

Accumuli intracellulari Acqua ed elettroliti Lipidi Carboidrati Proteine Pigmenti vari Se la cellula è incapace di metabolizzare una sostanza, essa sarà condannata a convivere con tale sostanza

Accumulo di Liquidi Gocce isolate (vacuoli) Inondazione diffusa (Rigonfiamento idropico)

Accumulo di liquidi Vacuoli si possono formare per Pinocitosi Fagocitosi Erniazione Fisiologico: Macrofagi attivati Patologico: Nefrosi osmotica: Infusione di soluzioni Ipertoniche di saccarosio Vacuolizzazione massiva dei tubuli contorti del rene

Accumulo di liquidi Rigonfiamento degli organuli: Fusione lisosomiale Cisterna perinucleare

Accumulo di liquidi Invaginazione della membrana cellulare Vacuoli si possono formare per Erniazione: la cellula emette una protuberanza fungiforme (ernia) che si infiltra in un’altra cellula Invaginazione della membrana cellulare Sacco erniario Vacuoli extracellulari Es: tubuli contorti del rene da ipopotassiemia (diarrea o vomito) o da sovraccarico di soluzione fisiologica Cellule muscolari lisce Es: nella media delle arterie In seguito ad una contrazione sostenuta (spasmo) Ernie mioendoteliali

Rigonfiamento cellulare (cellule idropiche) Avviene in seguito ad alterazione osmotica Le cellule si ingrandiscono ma non sono ipertrofiche Rigonfiamento cellulare acuto Rigonfiamento cellulare cronico

Rigonfiamento cellulare acuto

Rigonfiamento cellulare acuto Le pompe di membrana cessano di funzionare. In seguito: ad interruzione di fonti di energia per deficit di irrorazione a causa di avvelenamento metabolico.

Rigonfiamento cellulare acuto E’ indice di grave alterazione cellulare perché può causare riduzione del flusso ematico Conseguenze gravi nell’encefalo

Rigonfiamento cellulare acuto Riduzione del flusso ematico Tossiemia gravidica o eclampsia: Proteinuria, Edema Ipertensione, Le cellule endoteliali dei glomeruli si rigonfiano e riducono il flusso del sangue attraverso il rene (Ischemia),

eclampsia Le cellule endoteliali dei glomeruli si rigonfiano e riducono il flusso del sangue attraverso il rene (Ischemia), provocando ipertensione

riduzione del flusso ematico Fegato normale Fegato dopo intossicazione da tetracloruro di carbonio Intossicazione sperimentale  l’inchiostro di china iniettato nel sangue portale no defluisce per rigonfiamento epatico

Rigonfiamento cellulare cronico Complicanze del diabete: Cataratta Cellule colpite: Cristallino Cellule di Schwann Neuropatie Consentono l’ingresso del glucosio indipendentemente dal controllo insulinico Pertanto quando la glicemia sale esse si sovraccaricano di glucosio

Incapacità di metabolizzare glucosio Sorbitolo Fruttosio Permeabilizzazione della membrana Aldoso-riduttasi Incapacità di metabolizzare glucosio Rigonfiamento per osmosi Morte cellulare

Esteri del colesterolo Accumulo di Lipidi Trigliceridi Rivestiti di membrana Esteri del colesterolo Intralisosomiali Fosfolipidi “figure mieliniche” Intra ed extra cellulari Lipofuscina Corpi residui

Accumulo di Trigliceridi Presenza fisiologica: nel fegato, nel cuore, nel muscolo, nei condrociti Presenza in eccesso  steatosi

Organi colpiti dalla steatosi Organi la cui energia deriva dall’ossidazione degli ac. grassi: Corticale del rene Cuore Muscolo Fegato

Caratteristiche macroscopiche della steatosi Pallore e sfumature giallastre dell’organo Aumento della massa dell’organo Riduzione della densità (TAC-Risonanza magnetica) Al taglio autoptico l’organo e morbido ed il bisturi rimane unto Steatosi focale in caso di anossia (le variazioni locali di rifornimento di ossigeno si riflettono sulla deposizione di lipidi) es.: anemia grave: gli epatociti steatosici si concentrano nella zona centrolobulare dove c’e meno ossigeno steatosi intorno agli infarti miocardici

Caratteristiche microscopiche della steatosi

“Steatosi microvescicolare” Gocce di grasso numerose, piccole, e rivestite di membrana è tipica nella steatosi tossica Gocce libere nel citoplasma e tendono a fondersi in unica grossa goccia (altre forme)

GRADAZIONE A) Grado 0: Fegato normale, senza deposito di grasso; B) Grado 1: steatosi lieve

C) Grado 2: interemedio fra steatosi lieve e severa; D) Grado 3 steatosi grave quasi tutte le cellule hanno molti e grandi vacuoli di grasso

Steatosi nelle cellule muscolari Nelle cellule muscolari le gocce sono piccole e si allineano come perle lungo file di mitocondri

Meccanismi Biochimici della steatosi La steatosi richiede il rifornimento di acidi grassi da altri tessuti. Essi possono pervenire: Grassi della dieta  chilomicroni Grassi dai depositi adiposi  dai trigliceridi si formano FFA (free fatty acids) trasportati in circolo da albumina Sintesi de novo  dall’acetato

Gli ac. grassi liberi vengono assorbiti: dal fegato (30%) dal muscolo I chilomicroni Tessuto adiposo (40%) Fegato (metabolizzati dai lisosomi) Gli Ac grassi si uniscono al pool dei FFAs

Metabolismo degli acidi grassi liberi nell’epatocita Dal sangue FFA FFA FFA Epatocita Ossidazione mitocondriale Dalla sintesi intracellulare FFA+ Glicerolo Trigiceridi Esteri del colesterolo + Colesterolo + Apolipoproteine + Glicerolo + Fosfato + Colina Lipoproteine Fosfolipidi

Struttura delle lipoproteine

Cause di steatosi Carenza di ossigeno: meno acidi grassi vengono ossidati più ne rimangono per la sintesi dei trigliceridi Anossia anossica Ostacolo nell’albero bronchiale Difetto della membrana alveolare Difetto del trasporto per insufficiente flusso sanguigno o insufficiente # di GB (anossia anemica) o difetto di Hb Carenze Vitaminiche (niacina, riboflavina) importanti per la catena respiratoria Anossia tossica (effetto tossico sul metabolismo ossidativo) es. tossina difterica riduce l’ossidazione degli ac.grassi per carenza di carnitina

Alterazioni Nutrizionali: Cause di steatosi Alterazioni Nutrizionali: Ipernutrizione Digiuno : steatosi del fegato e cuore (Es: Kwashiorkor= la malattia che il promogenito prende quando nasce il secondo) Ciò perché avviene? Il calo della sintesi proteica blocca la sintesi e l’esportazione delle LDL per carenza di apolipoptoteina con conseguente ritenzione dei componenti lipidici

Cause di steatosi Effetti tossici e ormonali Possono agire in diversi modi, bloccando vie metaboliche diverse Intossicazione da etanolo: Riduzione nella secrezione di lipoproteine Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo Aumentata sintesi di ac.grassi e glicerolo Ridotta ossidazione dei FFA per danno mitocondriale

La steatosi è reversibile se si rimuove la causa Quali danni provoca la steatosi? La steatosi persistente degli alcolisti porta alla fibrosi  cirrosi Danno indiretto: Ridotto flusso sanguigno

Evoluzione del danno epatico cronico Fegato sano Fibrosi Cirrosi Epatocarcinoma

Ridotto flusso sanguigno

La steatosi da acidi grassi Farmaci che hanno in comune la capacità di inibire la beta-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi Si arriva all’atrofia giallo acuta

Metaboliche Tossiche-Farmacologiche Obesità Diabete mellito Bypass digiuno-ileale Malnutrizione Malassorbimento Nutrizione parenterale totale Malattie infiamm. croniche intestinali Iperlipidemia Dismetabolismo congenito (abetalipoproteinemia, galattosemia Tirosinemi, ecc.) Alcool Corticosteroidi Tetracicline Antivirali Ac. Valproico (antiepilettico) Amiodarone (antiaritmico) Metotrexate Aspirina Tetracloruro di Carbonio Tricloroetilene Fosforo giallo

IR Life stile Genetic defects Obesity Hyperinsulinemia First hit NASH MTP PEMT ? HFE IR FFAs Apolipoprotein B-100 First hit NASH NAFLD Cirrhosis Second hit: ROS Activity of Cytochrome P450 Lipid peroxidation Mitochondrial and peroxisomal abnormality Gut-derived LPS, soluble mediators (cytokines - adipokines) Activated hepatocytes Activated hepatocytes Hepatocytes FFAs Activated stellate cells Stellate cell Activated stellate cells Kupffer cell Activated kupffer cells Activated Kupffer cells

Steatosi acuta della gravidanza Insorge a gravidanza avanzata: Cefalea, ittero, dolori addominali, coma epatico Difetto genico latente dell’enzima 3-idrossiacilCoA-deidrogenasi degli acidi grassi a catena lunga La madre non è in grado di metabolizzare i grassi perché negli ultimi mesi si aggiungono quelli provenienti dal feto

La steatosi può insorgere con meccanismi di tipo ereditario Deficienza congenita di lipasi acida (malattia di Wolman nei bambini; malattia da accumulo di esteri del colesterolo negli adulti). Si ha accumulo di Tg e di esteri del colesterolo nei lisosomi Miopatia da accumulo di lipidi per un difetto ossidativo che causa deficienza da carnitina

Sindrome di Reye Steatosi microvescicolare da aspirina In bambini con questa sindrome (30%) trattati con aspirina si sviluppa: Sintomatologia neurologica da edema cerebrale, Letargia, delirio, attacchi epilettici