Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Principi dei nuovi disegni di studio

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 2 Fasi nei programmi di sviluppo clinico Fase I: studi sul dosaggio Fase III: valutazione degli effetti terapeutici dei rischi-benefici nei pazienti del candidato contro lo standard di cura Studi di conferma "conferma della sicurezza e dell'efficacia" Studi esplorativi "apprendimento" Farmaco approvato Studi clinici (umani) Test su animali e di laboratorio Fase 0: valutazione delle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche del composto candidato (di solito una dose bassa) Fase II: valutazione dell'efficacia e della sicurezza, dose migliore e identificazione dei sottogruppi Fase IV: valutazione successiva all'immissione in commercio

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Trattamento standard (controllo) Trattamento standard (controllo) Trattamento A Trattamento B Trattamento C Trattamento D Trattamento E R R Fase II Fase III 3 Il paradigma tradizionale di sviluppo clinico nel tempo Trattamento A R R Trattamento standard (controllo) Trattamento standard (controllo) Trattamento C Trattamento standard (controllo) Trattamento standard (controllo) Trattamento E R R = Randomizzazione R R

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Uso inefficiente di risorse finanziarie  In ciascun studio, devono essere coinvolti molti pazienti  Lento e non flessibile:  Non permette un apprendimento in tempo reale nel corso di uno studio.  Nel corso dello studio, non sono consentite modifiche per rendere l'approccio più applicabile (alla realtà). 4 Sfide all'approccio tradizionale Il disegno adattivo razionalizza e ottimizza il tradizionale sviluppo dei farmaci.

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 5 Che cos'è un disegno adattivo? Agenzia europea per i medicinali (2007). Documento di riflessione su questioni metodologiche in studi clinici di conferma pianificati con un disegno adattivo, CHMP/EWP/2459/02. Scaricato il 4 settembre 2015 da "...Un disegno di studio è chiamato "adattivo" se la metodologia statistica permette la modifica di un elemento del disegno (ad esempio, dimensioni del campione, rapporto di randomizzazione, numero di bracci di trattamento) in un'analisi ad interim..."

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Controllare le caratteristiche operative  Controllare le distorsioni dovute all'adattamento  Statistiche  Operative  Garantire che i risultati possano essere spiegati e interpretati 6 Sfide dei disegni adattivi

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Modifiche ai seguenti fattori:  Criteri di eleggibilità dello studio  Dimensioni del campionamento dello studio o l'obiettivo dello studio, al fine di conservare la potenza globale  Braccio di trattamento  Piano di analisi  Regole d'interruzione anticipata per futilità o efficacia (disegni sequenziali a gruppi)  Abbandono di un braccio/di bracci di trattamento / "scelta dei disegni vincitori"  Disegni di arricchimento  Randomizzazione adattiva 7 Diversi approcci possibili Buona comprensione Minore comprensione

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 8 I disegni più adattivi si riducono a... Studio singolo Modifica ipotesi nulla Modifica parametri del disegno Conferma Apprendi- mento

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica In cieco contro in aperto 9 In cieco Basato su analisi non comparative ad interim Dati degli endpoint dello studio nel braccio di controllo Tassi d'interruzione Caratteristiche al basale In aperto Basato su analisi comparative ad interim Analisi degli endpoint dello studio Esiti potenzialmente correlati a tali endpoint Distorsione (bias)

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 10 Disegno sequenziale a gruppi

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Disegno a bracci e stadi multipli (multi-arm, multi stage, MAMS) 11

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 12 Esempio 2 - Vantaggi e svantaggi del disegno a bracci multipli e stadi multipli. Vantaggi Un numero inferiore di pazienti Una durata globale inferiore richiesta per la scoperta del farmaco Un numero inferiore di applicazioni e autorizzazioni necessarie Flessibilità: è possibile aggiungere o eliminare bracci Costi ridotti Svantaggi Caratteristiche operative complesse Numero di pazienti necessario Durata dello studio Costante reclutamento al braccio di controllo Nessun confronto tra bracci dello studio

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 13 Disegno senza soluzione di continuità di Fase II/Fase III

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 14 Vantaggi e svantaggi di un disegno senza soluzione di continuità di Fase II/Fase III Vantaggi Entrambe le fasi sono condotte in modo indipendente e combinate in un risultato di un singolo test Abbrevia i tempi e l'esposizione dei pazienti Relativamente flessibile Uso efficiente delle risorse dei pazienti Svantaggi Disegno statistico complesso Intervallo nel reclutamento tra Fase II e Fase III Impegnativo dal punto di vista logistico Difficoltà in studi con endpoint a lungo termine Abbrevia i tempi e l'esposizione dei pazienti (non sempre buono) I "segnali" (buoni o cattivi) possono essere persi nella combinazione?

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Gli studi classici per malattie rare sono comunemente potenziati relativamente ai grandi effetti.  I disegni adattivi forniscono un'alternativa attraente poiché:  abbreviano il processo di sviluppo senza comprometterne la validità e l'efficacia;  sono in grado di individuare in anticipo i trattamenti inefficaci;  consentono un uso più efficiente delle risorse. 15 Disegni adattivi in malattie rare

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Nuovi tipi di disegno di studio consentono:  strategie flessibili di disegno  un uso più efficiente delle risorse  un processo di sviluppo dei farmaci più breve.  Da un punto di vista normativo, è importante conservare la validità e l'integrità nei disegni adattivi:  Devono rivolgere domande identiche a quelle dei disegni di studio classici.  È necessario controllare le distorsioni operative.  È necessario controllare possibili errori statisticamente significativi.  È necessario interpretare i risultati in modo affidabile. 16 Conclusioni (1)

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica 17 Conclusioni (2) Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) ‘Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities.’ Trials, 13(145), scaricato il 4 settembre 2015 da "Sebbene i disegni adattivi non possano "modificare la risposta" circa l'efficacia di un particolare trattamento, possono aumentare l'efficacia nell'individuare una risposta".

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Agenzia europea per i medicinali (2007). Documento di riflessione su questioni metodologiche in studi clinici di conferma pianificati con un disegno adattivo, CHMP/EWP/2459/02. Scaricato il 4 settembre 2015 da /09/WC pdf  Chow, SC, Chang M (2008). ‘Adaptive design methods in clinical trials – a review.’ Orphanet Journal of Rare Diseases, 3(11), scaricato il 4 settembre 2015 da  Judson, I., Verweij, J., Gelderblom, H., et al. (2012). Results of a randomised phase III trial (EORTC 62012) of single agent doxorubicin versus doxorubicin plus ifosfamide as first line chemotherapy for patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a survival study by the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Scaricato il 4 settembre 2015 da pdf/ pdf/ Altre letture (1):

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica  Sydes, M.R., Parmar, M.K., James, N.D., et al. (2009). 'Issues in applying multi-arm multi-stage methodology to a clinical trial in prostate cancer: the MRC STAMPEDE trial.' Trials, 10(39), scaricato il 4 settembre 2015 da  Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) 'Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities.' Trials, 13(145), scaricato il 4 settembre 2015 da  Mehta, C.R. (2010). Software for adaptive sample size re-estimation of confirmatory time to event trials. Cytel Webinar. Cambridge, M.A.: Cytel. Scaricato il 4 settembre 2015 da Webinar_10.10.pdfhttp:// Webinar_10.10.pdf 19 Altre letture (2):

20 BACKUP

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Fonte: Cytel Webinar for East®SurvAdapt. 28 ottobre SurvAdapt-Webinar_10.10.pdf α bidirezionale = 5% Potenza = 90% HR=0,7 21 Esempio 1: rivalutazione delle dimensioni del campione (1)

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Svantaggi:  Può accrescere il rischio di condurre uno studio negativo allargato.  Basato su risultati ad interim in aperto – distorsione.  Possibilità di "ripensamento"  Una decisione di ricampionamento può essere interpretata facilmente con il fatto che il trattamento non è efficace come previsto.  Distorsione operativa? Reclutamento?  Può richiedere una logistica estesa (costosa). La protezione dell'integrità dello studio è essenziale! 22 Esempio 1: rivalutazione delle dimensioni del campione (2)

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Esito osservato a otto mesi Massimizza la possibilità che il paziente riceva il trattamento più efficace. 23 Esempio 2: randomizzazione adattiva (1) Randomizzato utilizzando i pesi dati dalla probabilità pregressa Probabilità pregressa di successo di ciascun trattamento dato un marcatore Probabilità di successo del trattamento aggiornato sulla base dei risultati osservati

Accademia europea dei pazienti sull'innovazione terapeutica Sfide:  Necessità di un rapido flusso di dati: difficoltoso dal punto di vista logistico, specialmente in grandi studi multicentrici.  Non funziona per endpoint a lungo termine.  Risultati difficili da interpretare al di là della stima:  Difficoltà nel confronto  Precisione  Possibilità che gli schemi di reclutamento cambino nel corso dello studio (distorsione operativa). Il mascheramento è essenziale ma non sempre può essere praticabile. 24 Esempio 2: randomizzazione adattiva (2)