Oncologia, A.O. Cannizzaro Catania Eventi avversi a breve e a lungo termine dei chemioterapici antitumorali in Oncologia Giuseppe L. Banna Oncologia, A.O. Cannizzaro Catania oncologiacatania@yahoo.com

Effetto collaterale vs. Evento avverso Un effetto collaterale è "qualsiasi effetto di un farmaco che insorga a dosi normalmente impiegate nell'uomo e che sia correlato alle proprietà farmacologiche del farmaco". Gli elementi essenziali in questa definizione sono la natura farmacologica dell'effetto, la non intenzionalità del fenomeno e che non è indotto dall'overdose. Un evento avverso o esperienza è definito come "qualsiasi evento medico avverso che si può presentare durante il trattamento con un farmaco ma che non ha necessariamente una correlazione di causa-effetto con il trattamento". L'elemento essenziale è la coincidenza nel tempo senza alcun sospetto di una relazione di causalità.

Evento avverso serio (SAE) – sec.FDA Qualsiasi evento medico avverso che, per qualsiasi dose: metta in reale pericolo la vita del paziente richieda l'ospedalizzazione del paziente o prolunghi una ospedalizzazione già avvenuta determini una persistente o significativa disabilità o incapacità richieda intervento per prevenire un danno permanente provochi la morte provochi anomalia congenita

Common Terminology Criteria for AE - CTCAE

Obbligo segnalazione AE Compilare la “scheda cartacea” di segnalazione di sospetta reazione avversa (DM 12/12/2003) e inviarla al Responsabile di farmacovigilanza della propria struttura; compilare on-line la “scheda elettronica”. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalità-di-segnalazione-delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali

Ruolo della terapia di supporto Permettere un impiego efficace degli agenti antitumorali Ridurre o eliminare i sintomi e gli effetti collaterali associati (potenzialmente letali) Preservare o migliorare la qualità di vita Permettere un trattamento ambulatoriale sicuro

Il punto di vista del paziente Percezione del paziente della severità degli effetti collaterali della chemioterapia 1983 1 1993 2 1995 3 1999 4 1. Vomito Nausea 2. Nausea Stanchezza Alopecia 3. Alopecia Vomito 4. Ansia Effetto sulla famiglia 5. Paura iniezione Paura di iniezioni Alterazioni del gusto Coates Eur J Cancer 1983 Griffin, Ann Oncol 1996 de Boer-Dennert M, Br J Cancer 1997 Lindley Cancer Pract 1999

indotti da chemioterapia Nausea e vomito indotti da chemioterapia CINV

Rilevanza clinica del problema Nausea e vomito possono causare: Squilibri idro-elettrolitici Carenze nutrizionali Anoressia Complicanze polmonari ab ingestis, tosse Riduzione della capacità di svolgere attività quotidiane Ritardi o interruzioni della chemioterapia Scarsa compliance (rilevante per terapie orali) Peggioramento della qualità di vita 1. Bloechl-Daum, B. et al. J Clin Oncol; 24:4472-4478, 2006 2. Ihbe-Heffinger A, et al. Ann Oncol; 15; 526-536, 2004

Emesi e QoL Fig 3. Proportions of patients reporting "no impact on daily life" (NIDL) for nausea and vomiting domains on day 6 postchemotherapy, by treatment type Fig 4. Impact of nausea and vomiting on patients' quality of life: mean change in Functional Living Index-Emesis (FLIE) items score from baseline Bloechl-Daum, B. et al. J Clin Oncol; 24:4472-4478 2006

Emesi (durata e intensità) e QoL Impatto sulla vita quotidiana Vomito Nausea Durata della CINV 1-2 giorni 19/35 (67%) 8/20 (40%) 3-5 giorni 16/17 (94%) 64/74 (87%) Intensità della CINV Meno severa* 9/19 (47%) 22/36 (61%) Severa** 26/33 (79%) 50/58 (86%) *vomito fino a 2 episodi, nausea lieve *vomito 3+ episodi, nausea moderata o severa Ballatori E et al, Supportive Care in Cancer 2007; 15: 179-185

Percezione e realtà - Studio ANCHOR Medici ed infermieri di 14 centri oncologici in 6 nazioni (Italia, Francia, Danimarca, Germania, UK, USA) hanno stimato l’incidenza di nausea e vomito conseguente alla somministrazione di una chemioterapia altamente emetogena (HEC) o una chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) nella loro pratica clinica (2001 – 2002) 298 pazienti degli stessi centri sono stati valutati prospetticamente per determinare la reale incidenza di nausea e vomito durante i primi 6 giorni dopo la somministrazione di chemioterapia Grunberg S et al., Cancer 2004; 100: 2261-8

Percezione e realtà - HEC Previsione vs. dato osservato Grunberg S et al., Cancer 2004; 100: 2261-8

Percezione e realtà - MEC Previsione vs. dato osservato Grunberg S et al., Cancer 2004; 100: 2261-8

Principali cause di N&V in oncologia Chemioterapia (Chemotherapy-Induced Nausea & Vomiting, CINV) Altri trattamenti (es. radioterapia, chirurgia) Metastasi cerebrali Occlusione intestinale Alterazioni metaboliche (es. ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia) Altri farmaci concomitanti (es. oppioidi, antimicotici, antibiotici)

CINV: classificazione CINV acuta nausea e vomito che si manifestano entro le prime 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia CINV ritardata nausea e vomito che si manifestano oltre le 24 ore successive alla somministrazione della chemioterapia, usualmente dal 2° al 5° giorno del ciclo; CINV anticipatoria nausea e vomito precedenti la somministrazione della chemioterapia (si può manifestare nei pazienti che non hanno avuto un adeguato controllo della CINV con la chemioterapia precedente).

Potenziale emetogeno chemioterapici Probabilità di indurre emesi in assenza di trattamento antiemetico Hesketh P, NEJM 2008;358:2482-94

Combo HEC & MEC e CT orale Combinazioni Regimi HEC Cisplatino-based (≥50-70 mg/mq) Mammella: A-based (AC, EC) PEB M-VAC TEP, TAP, FEC, FAC, TAC TIP MOPP, ABVD, COPP Regimi MEC (per patologia) Mammella: CMF Colon-retto: FOLFOX, FOLFIRI, Irinotecan-Cetuximab Polmone: Carboplatino-Paclitaxel, CAV Linfomi: CHOP, CVP Chemioterapici orali HEC Procarbazina MEC Temozolomide Vinorelbina Ciclofosfamide Etoposide Imatinib

Fattori di rischio per CINV Fattori legati al paziente Giovane età (<50 anni) Sesso femminile Scarso consumo di alcolici (≤ 44 gr/settimana) Anamnesi positiva per cinetosi o per nausea in gravidanza Fattori legati al trattamento Potenziale emetizzante del farmaco Dose, via di somministrazione, schedula di infusione Somministrazione contemporanea di chemioterapici Cicli di chemioterapia ripetuti e scarso controllo della CINV durante cicli di chemioterapia precedenti L’incidenza di CINV acuta aumenta il rischio di CINV ritardata e anticipatoria Gralla RJ et al J Clin Oncol 1999;17:2971–2994. Hesketh PJ et al J Clin Oncol 1997;15:103–109. Goedhals L et al Ann Oncol 1998;9:661–666. Pisters KM et al. In: Principles and Practice of Supportive Oncology. Lippincott-Raven. 1998;165–177.

Obiettivi della profilassi antiemetica Obiettivo principale Prevenire il più possibile la comparsa di nausea e/o vomito indotti da chemioterapia Obiettivi correlati Ridurre l’impatto negativo di N/V sulla qualità di vita Impiegare terapie facilmente gestibili da parte del personale sanitario e del paziente Ridurre la necessità di ospedalizzazione, l’uso delle risorse sanitarie, i costi diretti ed indiretti Ridurre al minimo gli effetti collaterali del trattamento antiemetico Berger AM et al. In: DeVita VT Jr et al, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Lippincott Williams & Wilkins:2001:2869–2880. Gralla RJ et al J Clin Oncol 1999;17:2971–2994.

Neuropharmacology of Chemotherapy-Induced Emesis Slide presentata da Richard Gralla al congresso ESMO 2008

Neurotrasmettitori implicati nella CINV Sostanza P Istamina aprepitant, fosaprepitant Riflesso dell’emesi Serotonina Endorfine “-setron” GABA Acetilcolina Dopamina Es. metoclopramide, fenotiazine Diemunsch P, Grélot L Drugs 2000;60:533–546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993; 329:1790–1796. Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055–1060. 22

Principali classi antiemetiche Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale? Corticosteroidi Antagonisti serotoninergici Antagonisti NK1

Principali classi antiemetiche Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale? Corticosteroidi Antagonisti serotoninergici Antagonisti NK1

La dose ottimale di desametasone RCT (531 pts) su emesi acuta con cisplatino 5-HT3 + dosi diverse di desametasone DEXAMETHASONE DOSE LEVEL COMPLETE CONTROL: VOMITING NAUSEA 4 mg 69% 61% 8 mg 12 mg 78% 66% 20 mg 83% 71% p<0.01* IGAR, J Clin Oncol, 1998

Dexa red./Palo in emesi ritardata (AC) All women: met breast ca; med age 52 ENDPOINT: 5 DAY CR – Non-inferior < 15% No nausea (delayed) favored DEX (62% vs 55%); no diff in FLIE (p=0.64) or side effects

Principali classi antiemetiche Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale? Corticosteroidi Antagonisti serotoninergici Antagonisti NK1

Antagonisti 5-HT3 in emesi ritardata Meta-analisi di 10 studi randomizzati (N=4157) – JCO 2005 Gli antagonisti serotoninergici hanno un lieve effetto sull’emesi ritardata quando aggiunti dopo il giorno del trattamento, soprattuttto quando viene impiegato anche il cortisone: Il range del beneficio è tra il 2.6 e l’8.2%: 8.2% beneficio assoluto se no steroide (p=0.05) 2.6% beneficio assoluto se con steroide (NS)

Palonosetron in emesi ritardata RCT: Palo+Dex vs. Gran+Dex in CDDP o AC/EC (N=1114) Complete Control: Palonosetron 0.75mg + Dexamethasone Granisetron 40ug/kg + Dexamethasone 100% - 75% - 50% - 25% - NS p = 0.0001 p = 0.0001 75.3% 73.3% 56.8% 51.5% 44.5% 40.4% ACUTE DELAYED OVERALL Dex: 16mg IV day 1, then 8mg IV (Cis) / 4mg PO (AC) days 2 & 3 Saito et al. Lancet Oncol, 10; 115-124, 2009

Palonosetron in nausea ritardata Saito et al. Lancet Oncol, 10; 115-124, 2009

Ruolo della serotonina nella CINV Wilder-Smith OH et al., Cancer 1993;72:2239–41.

Principali classi antiemetiche Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale? Corticosteroidi Antagonisti serotoninergici Antagonisti NK1

Aprepitant + Ondansetron* - HEC Risposta completa: fasi acuta e ritardata – Ciclo 1 Hesketh PJ et al., J Clin Oncol 2003; 21: 4112-9 Poli-Bigelli S et al., Cancer 2003; 97: 3090-8 p<0.001 p<0.001 p<0.001 89% +11% p<0.001 83% +15% 78% 75% +19% 68% 68% Slide 13 The clinical efficacy and tolerability of aprepitant were evaluated in two identically designed multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trials of 1094 patients receiving cancer chemotherapy that included cisplatin ≥70 mg/m2. One study was conducted in Europe, North America, South Africa, Australia, and Taiwan; the other study was conducted in Central and South America.1 These studies compared aprepitant added to a control regimen (ondansetron hydrochloride and dexamethasone) with control regimen alone in the prevention of CINV.1 Cisplatin-naïve adults and adolescents older than 12 years of age, weighing at least 40 kg, and with a Karnovsky performance status score of 60 or higher were enrolled. Patients had histologically confirmed solid malignancies that required a regimen containing at least 70 mg/m2 of cisplatin.1 The two antiemetic regimens were initiated prior to the first course of highly emetogenic chemotherapy. The regimen containing aprepitant began on day 1 with aprepitant 125 mg orally one hour prior to cisplatin plus ondansetron hydrochloride 32 mg intravenously and dexamethasone 12 mg orally 30 minutes prior to cisplatin. On days 2 and 3, single once-daily doses of aprepitant 80 mg and dexamethasone 8 mg were administered orally between 8:00 AM and 10:00 AM. On day 4, a single oral dose of dexamethasone 8 mg was given between 8:00 AM and 10:00 AM. The control regimen began on day 1 with aprepitant placebo, ondansetron hydrochloride 32 mg intravenously, and dexamethasone 20 mg orally 30 minutes prior to cisplatin. On days 2 and 3, patients received an oral dose of placebo matched to aprepitant . Twice-daily doses of dexamethasone 8 mg were given orally on days 2 through 4: the first dose between 8:00 AM and 10:00 AM and the second dose between 5:00 PM and 10:00 PM. The usual oral dose of dexamethasone is reduced by 50% when coadministered with aprepitant because the AUC of dexamethasone is increased when both drugs are taken together. The following slides present combined data from the two studies. +21% 56% 47% N = 259 260 260 260 261 263 260 263 *Aprepitant 125 mg p.o. g1, 80 mg p.o. gg 2,3; Ondansetron 32 mg ev g1; Desametasone 12/20 mg p.o. g1, 8/16 mg p.o. gg1-4 Hesketh PJ et al., J Clin Oncol 21: 4112-4119, 2003 Poli-Bigelli S et al., Cancer 97: 3090-3098, 2003 Reference 1. Data on file, MSD ______.

Aprepitant + Ondansetron* - MEC Risposta completa: fasi acuta e ritardata – Ciclo 1 40 50 60 70 80 90 100 88% +11% 81% 76% 77% +12% +17% Proporzione di pazienti senza vomito (ciclo 1) 69% 59% Slide 3 In this study, patients were randomized to receive either an active control antiemetic regimen or aprepitant plus an active control regimen. All medications were given orally. Placebo for aprepitant in the active control regimen was used to maintain blinding. The 2 antiemetic regimens were initiated prior to the first course of moderately emetogenic chemotherapy.1 The aprepitant regimen included aprepitant 125 mg 1 hour prechemotherapy (on Day 1); ondansetron 8 mg 30 to 60 minutes prechemotherapy, followed by 8 mg 8 hours after the first dose; and dexamethasone 12 mg 30 minutes prechemotherapy. Postchemotherapy (on Days 2 and 3), the aprepitant regimen included aprepitant 80 mg.1 The active control regimen included ondansetron 8 mg 30 to 60 minutes prechemotherapy (on Day 1), followed by 8 mg 8 hours after the first dose; and dexamethasone 20 mg 30 minutes prechemotherapy. Postchemotherapy (on Days 2 and 3), this regimen included placebo for aprepitant and ondansetron 8 mg twice daily.1 The usual dose of dexamethasone was reduced by 50% when coadministered with aprepitant.1 Reduced dose of dexamethasone: In pharmacokinetic studies, aprepitant increased the area under the concentration curve (AUC) of dexamethasone; thus, dosage was reduced in clinical trials. Before prescribing any of the products mentioned in this slide presentation, please consult the manufacturers’ prescribing information. p<0.001 p<0.001 p<0.001 Giorni 1-5 Fase acuta (Giorno 1) Fase ritardata (Giorni 2–5) Braccio Aprepitant (n=433) Braccio di controllo (n=424) *Aprepitant 125 mg p.o. g1, 80 mg p.o. gg 2,3; Ondansetron 16 mg po g1; (gg2,3 in controllo) Desametasone 12/20 mg p.o. g1 Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. J Clin Oncol 2005;23:2822–2830. Reference Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:2822–2830.

Aprepitant + Ondansetron* - AC Chemioterapia AC-basata Aprepitant regimen Control regimen No vomiting Overall 68.3% 52.9% Acute phase 86.9% 76.0% Delayed phase 70.4% 59.8% Complete response 62.8% 47.1% 84.3% 72.5% 64.8% +15.7% +11.8% +11.9% *Aprepitant 125 mg p.o. g1, 80 mg p.o. gg 2,3; Ondansetron 16 mg po g1; (gg2,3 in controllo) Desametasone 12/20 mg p.o. gg2,3 Rapoport et al., Supportive Care Cancer 2010

Aprepitant + Ondansetron* - nonAC Chemioterapia non AC-basata Aprepitant regimen Control regimen No vomiting Overall 83.2% 71.3% Acute phase 96.5% 91.6% Delayed phase 84.5% 73.9% Complete response 65.5% 93.4% 88.1% 76.1% 69.0% +8.4% +5.3% +7.1% *Aprepitant 125 mg p.o. g1, 80 mg p.o. gg 2,3; Ondansetron 16 mg po g1; (gg2,3 in controllo) Desametasone 12/20 mg p.o. gg2,3 Rapoport et al., Supportive Care Cancer 2010

Linee guida su emesi ASCO 2011 Basch E et al., J Clin Oncol 2011;29: 4189-98 NCCN v.2/2015 Ettinger DS et al., http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/antiemesis.pdf MASCC/ESMO 2010 Roila F et al., Ann Oncol 2010; 21(suppl 5): v232-43 http://www.mascc.org/media/Resource_centers/MASCC_Guidelines_ Update.ppt AIOM 2009 Roila F. et al., http://www.aiom.it/C_Common/Download.asp?file=/doc/upload/LG_ antiemetica_AIOM09.pdf

Linee guida su emesi AIOM 5-HT3 RA + dexamethasone (if Anthracycline/ Cyclophosphamide) 5-HT3 RA + dexamethasone + aprepitant No routine Metoclopramide + dexamethasone Aprepitant 5-HT3 RA 12 Group ASCO MASCC ESMO NCCN ± lorazepam (Selected patients) - Dexamethasone Prochlorperazine Acute CINV Delayed Acute CINV Dexamethasone + aprepitant + dexamethasone + aprepitant 5-HT3 RA + aprepitant (if Anthracycline/ Cyclophosphamide) Aprepitant ± dexamethasone or dexamethasone or dexamethasone High Moderate Low Minimal (if Anthracycline/ Cyclophosphamide) Dexamethasone + aprepitant

Linee guida – CINV acuta – Giorno 1 EMETIC RISK GROUP ANTIEMETICS High + Anthracycline + Cyclophosphamide (AC) Moderate (other than AC) Low Minimal No routine prophylaxis APR 125 mg OND 8 mg i.v./16 mg p.o. GRA 1 mg i.v./2 mg p.o. DEX 20-12 mg once se APR 5HT3 + DEX + PALO 0.25 mg i.v. APR 125 mg OND 8 mg i.v./16 mg p.o. GRA 1 mg i.v./2 mg p.o. DEX 8 mg once 5HT3 PALO 0.25 mg i.v. + DEX + PALO 0.25 mg i.v. DEX 8 mg once PALO + DEX DEX 4 – 8 mg once DEX 5HT3 = serotonin receptor antagonist DEX = DEXAMETHASONE APR= APREPITANT PALO = PALONOSETRON The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010; www.mascc.org.

Linee guida – CINV ritardata – G. 2-4 No routine prophylaxis EMETIC RISK GROUP ANTIEMETICS High Anthracycline + Cyclophosphamide (AC) Moderate (other than AC) Low No routine prophylaxis Minimal APR 80 mg days 2-3 DEX 8 mg bid 3-4 days, once if APR 5HT3 + DEX + APR APR 80 mg days 2-3 5HT3 + DEX + APR DEX 8 mg days 2-3 PALO + DEX DEX DEX = DEXAMETHASONE APR= APREPITANT The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010; www.mascc.org.

Le linee guida & pratica clinica Cambiamenti ed effetti attesi dall’edizione delle linee guida MASCC/ASCO/NCCN/ESMO Corticosteroidi: lieve incremento dell’uso in HEC e MEC dose ottimale Antagonisti 5HT3: marcato decremento dell’uso per l’emesi ritardata incremento nell’uso di Palonosetron in HEC e MEC Antagonisti NK1: incremento nell’uso di aprepitant/fosa in HEC e MEC Costo totale: uguale o diminuito

Le linee guida & pratica clinica Le linee guida migliorano il controllo dell’emesi? Risultati di uno studio clinico CONTROLLO COMPLETO DI NAUSEA E VOMITO PRIMA di LG MASCC (n = 100) DOPO LG MASCC CDDP 54% (95% CI 44-63) 81% (95% CI 73-88) L-OHP 53% (95% CI 43-62) 83% (95% CI 75-90) Modified - O’Kane et al. Proc MASCC 2009 Courtesy of Bria E.

Linee guida – CINV Anticipatoria La nausea o il vomito anticipatori sono riportati in circa il 20% dei pazienti; tuttavia, l’incidenza sembra in diminuzionea L’approccio più efficace è la prevenzione, utilizzando i regimi antiemetici ottimali durante ogni ciclo di chemioterapiab-d

Nuove formulazioni antiemetiche Fosaprepitant: la formulazione ev dell’antagonista NK1 aprepitant. L’equivalenza terapeutica tra la dose ev di 1 giorno di fosaprepitant e il ciclo di 3 giorni dell’aprepitant orale è stata dimostrata in uno studio di pazienti che hanno ricevuto cispplatino ad alte dosia Compresse orosolubili di ondansetron: hanno dimostrato di essere equivalenti alle compresse standard di ondansetronb Palonosetron: le compresse da 0.5 mg hanno dimostrato di essere equivalenti alla formulazione evc c. Grunberg S, et al 14° ECCO

Progressi negli ultimi 30 anni Controllo della CINV Progressi negli ultimi 30 anni Cisplatin (Highly Emetic) “AC” Chemotherapy 5-day Complete Control: 100% - 75% - 50% - 25% - 85% 75% 60% 50% 50% 50% 0% 10% 1978 1988 1998 2008 No Useful Rx HD-MCP + Dex 5-HT3 + Dex All + NK1 Slide presentata da R. Gralla al congresso ESMO 2008 Courtesy of Bria E.

indotte da chemioterapia CIA e CIN Anemia e Neutropenia indotte da chemioterapia

ESA in Oncologia Vantaggi: ↑ concentrazioni di Hb ↓ bisogno trasfusionale ↓ fatigue ↑ QoL (?) Svantaggi: ↑ rischio di morte ↑ eventi TE ↑ PD (?) Beneficio per il paziente: Linee guida e raccomandazioni Circostanze cliniche Preferenze del paziente Bohlius J et al. Lancet 2009 Ludwig H et al J Clin Oncol 2009

G-CSF decreases the depth and duration of severe neutropenia

Days after chemotherapy 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 ANC median (x109/L) 0.1 10 100 1,000 Post-nadir Pre-nadir Nadir High G-CSF efficacy Low G-CSF efficacy Potentially negative priming effect Recovery Very low G-CSF efficacy Basal Chemotherapy Courtesy R. Danesi

EORTC, ASCO, and NCCN guidelines for the use of G-CSFs in patients at risk of FN

Complicanze a lungo termine della chemioterapia

Survivors – Liberi dal cancro DIMENSIONE DEL PROBLEMA In Italia circa 1 milione e mezzo di persone che sono sopravvissute almeno 5 anni ad una diagnosi. Sono i cosiddetti “long-term-survivors" o "lungo sopravviventi“ LONG-TERM SURVIVORS = PERSONE LIBERE DAL CANCRO >5 anni: - pazienti oncologici guariti o lungoviventi con almeno 5 anni di storia di assenza di malattia oncologica e senza trattamenti oncologici in atto E’ IMPORTANTE DEFINIRLE PERSONE (non più pazienti)

Complicanze a lungo termine fertilità/disfunzione gonadica/ipogonadismo complicanze cardiovascolari sindrome metabolica (obesità, ipertensione, diabete, ipercolesterolemia) tossicità neurologica e disturbi uditivi complicanze renali e polmonari seconde neoplasie Tutti questi effetti possono essere in larga parte influenzati dal trattamento e dovrebbero essere monitorati

Fertilità Ciclofosfamide Ifosfamide Nitrosuree Melphalan Busulfan Clorambucile Procarbazina Cisplatino Adriamicina Methotrexate 5-Fluorouracile Vincristina Bleomicina Dactinomicina RISCHIO INTERMEDIO ALTO BASSO Altri fattori: Dose/numero cicli Combinazioni vs. sequenze Età paziente

Fertilità - Linee guida ASCO Valutazione del rischio di infertilità Comunicazione con il paziente Paziente a rischio per infertilità Paziente interessato alle opzioni di preservazione Invio a specialista con esperienza nei metodi di preservazione Eleggibile per metodo provato di preservazione Tecniche investigazionali: Criopreservazione di tessuto ovarico o testicolare Criopreservazione di ovociti Soppressione ovarica Maschio: - Criopreservazione del seme Femmina: Criopreservazione embrionale Chirurgia ginecologica conservativa Ooforopessi Lee SJ et al, JCO 2006

Disfunzione gonadica - ipogonadismo In uno studio norvegese, la possibilità di paternità a 10 anni da diagnosi di T. Testicolo è ridotta del 30% rispetto a popolazione generale (Fossa JCO 2009) La maggior parte di coloro che diventano padre lo diventano naturalmente senza assistenza medica (Fossa, JNCI 2007) E’ possibile mantenere fertilità dopo PEB, ma ifosfamide (2a linea) rende quasi sempre infertili Rischio di abbassamento livelli testosterone >10-20 anni da diagnosi (Sprauten N, J Clin Oncol 2014)

Danni cardiovascolari a lungo termine studi olandesi e norvegesi in survivors dopo cisplatin-based chemotherapy Fino al 6% dei pazienti può sviluppare un evento cardiaco: angina con ischemia miocardica dimostrata o infarto van den Belt-Dusebout et al. J Clin Oncol 2007 … considerare danno diretto da farmaci, ma anche effetto del volume di malattia trattato con chemio che causa eventi tromboembolici Srikanthan et al. J Clin Oncol 2015

Ipertensione Fig 1. Age-adjusted odds ratios (OR) of having hypertension in different treatment groups compared with healthy controls Sagstuen, H. et al. J Clin Oncol; 23:4980-4990 2005

Iperlipidemia e s. metabolica Lo sviluppo della sindrome metabolica si associa a: Dose cumulativa di CDDP (p.= 0.001) Dose di Bleomicina (p.= 0.001) Dose di Etoposide (p.= 0.002) Conclusion: TC survivors treated with cisplatin-based chemotherapy have an increased risk of developing metabolic syndrome compared with patients treated with other modalities or with controls. … considerare danno diretto da farmaci, ma anche ruolo del deficit di testosterone Haugnes HS et al., Annals of Oncology 2007

New cardiovascular risk factor: chemotherapy radiotherapy Modifiable risk factors:  Hypertension Tobacco use Diabetes Physical inactivity Unhealthy diet Cholesterol/lipids Overweight and obesity Non-modifiable risk factors: Age Gender Family history New cardiovascular risk factor: chemotherapy radiotherapy

Tossicità neurologica e d. uditivi Da cisplatino e/o taxani Studio norvegese su 1800 pazienti con TC trattati con cisplatino-based regimens anche a regimi intensivi e con un follow-up medio di 10 anni 6% dei pazienti sviluppa un neurotossicità a lungo termine: principalmente ototossicità (22%) parestesie (29%), fenomeno di Reynaud (39%) Più comuni e severi con i regimi intensivi Fossa, JNCI 2010

Complicanze renali e polmonari Effetti soprattutto acuti legati al cisplatino che tendono a stabilizzarsi negli anni POLMONARI: Effetti soprattutto acuti legati a tossicità polmonare da bleomicina, ruolo del cisplatino da verificare

Seconde neoplasie – nel t. testicolo Rischio di leucemie e secondi tumori solidi (RR=1.8-2.1) (> sarcomi, t. polmonari e gastrici) legato a dose cumulativa di cisplatino ed etoposide In particolare, rischio cumulativo di leucemie: - <0.5% se etoposide < 2000 mg/m2 (<4 cicli PEB) - 2% se etoposide > 2000 mg/m2 (>2e linee con etoposide) …. Allo stesso tempo si segnala una significativa riduzione di tumori testicolari controlaterali in coloro che hanno fatto una chemioterapia vs coloro che hanno fatto altri trattamenti chirurgia e/o radioterapia) Travis, JNCI 2000; Kollmannsberger, JCO 1998

Iniziative di supporto Alopecia: Make-up Foulard Parrucca Ansia: Supporto psicologico Effetti sulla famiglia: Comunicazione ai figli minorenni Navetta per trasporto pazienti Casa Lina Paura iniezioni: Terapie orali (chemioterapia e supporto) www.medicareonlus.org

Conclusioni La terapia di supporto in oncologia permette un impiego efficace degli agenti antitumorali, riduce o elimina i sintomi e gli effetti collaterali associati (potenzialmente letali), preserva o migliora la qualità di vita, permette un trattamento ambulatoriale sicuro Esistono linee guida validate da società scientifiche internazionali cui attenersi La regola comune è la prevenzione/profilassi

Grazie Giuseppe L. Banna oncologiacatania@yahoo.com

Neurotossicità periferica indotta da chemioterapia CIPN

CIPN nel carcinoma ovarico MITO-4: 120 pts

CIPN - Patogenesi La CIPN è legata ad un danno all’assone, alla guaina mielinica, o al corpo cellulare Patogenesi non del tutto nota ma dipende dal tipo di chemioterapico ed è dose-dipendente Di solito simmetrica, inizia negli assoni distali più lunghi, a volte polineuropatia, fenomeno stocking/glove Gli assoni possono rigenerarsi (se rimosso il chemioterapico), il danno ai corpi cellulari non è del tutto reversibile NGF ha ruolo nel riparo dei neuroni ed è ridotto dopo chemioterapia Multiple Sclerosis Resource Centre , 2008 Wickham et al, 2007

CIPN – Segni e sintomi Dipendono da: farmaco, durata di infusione, dose e comorbidità Sensoriali: Parestesie, iperestesie, ipoestesie, disestesie, iporiflessia, dolore Motori: Stanchezza, disturbi dell’andatura, dell’equilibrio, difficoltà con i movimenti fini (scrivere, abbottonare, cucire) Autonomici: Costipazione, ritenzione urinaria, disfunzione sessuale, cambiamenti nella pressione arteriosa Valutazione: Limitata dal soggetto, dal medico, dallo strumento Strumenti: NCI-CTCAE, ECOG-CTC, Oxaliplatin-specific scale, Total neuropathy score Wickham et al, 2007 Smith, Beck & Cohen, 2008

CIPN – Chemioterapici Farmaco Frequenza Causa Tipo CIPN Segni e sintomi Recupero CDDP-Carbo 57-92% Rigonfiamento e perdita assonale Progredisce da sensoriale a motoria, rara autonomica Parestesie 66% OxaliPT 80% Altera eccitabilità e conduzione assonale grosse fibre (evocata da freddo) Sensoriale Parestesie (neuropatia acuta) 40% in 6-8 mesi Taxani 60% (paclitaxel) 49% (docetaxel) Danno assonale e demielinizzazione piccole fibre Sensoriali, rara motoria Parestesie, disestesie, perdita riflessi profondi, rara motoria 15% cronica (>6 mesi) Alcaloidi vinca 57% (vincristina) Degenerazione delle fibre nervose periferiche (grandi e piccole) sensoriali e motorie Sensoriale, motoria, autonomica Progredisce da parestesie a crampi/debolezza, costipazione, disfunzione vescicale, frequenza cardiaca alterata Armstrong, Almadrones & Gilbert, 2005 Marrs & Newton, 2003 Pignata S et al, 2006

CIPN – Rischio Condizioni predisponenti Tipo Endocrine Diabete mellito (può già causare danno alle fibre piccole) Ipotiroidismo Infezioni: HIV/AIDS; Lyme disease; Herpes zoster Malattie ereditarie: S. di Charcot-Marie-Tooth (causa danno alle grandi fibre); Atassia di Freidreich Nutrizionali Alcol Deficienza di vitamina B12 (causa danno alle grandi fibre), di tiamina, di vitamina E, di folati Malattia di Chron Tessuto connettivo Artrite reumatoide Lupus Neuropatia da metalli: mercurio, oro, tallio Altri: amiloidosi, aterosclerosi cardiaca, sarcoidosi, cirrosi biliare, uremia, vasculiti, lesioni ischemiche Farmaci Colchicina, isoniazide, idralazina, metronidazolo, litio, fenitoina, cimetidina, amiodarone, piridossina, amitriptilina Neuropatia tossica Acrilamide, carbonio disolfuro, ossido di etilene, monossido di carbonio, sniffare colla Fattori genetici ABCB1: proteina di trasporto ATP-binding con possibile ruolo protettivo su tessuto nervoso periferico coinvolta nella eliminazione e distribuzione del paclitaxel e docetaxel, espressa nella BEE e nelle cellule che creano la barriera sangue-nervi. I pazienti con espressione di varianti del gene ABCB1 hanno una maggiore probabilità di sviluppare la CIPN da taxani. Wickham, 2007 Sissung, 2008

CIPN – Trattamento farmacologico Caratteristiche Farmaco/Condizione Amifostina Chemioprotettivo e detossificante, facilita il riparo del DNA, non interferisce con l’efficacia della chemioterapia. In alcuni studi clinici sembra inefficace nel prevenire o ridurre la PN indotta da taxani Taxani Vitamina E Protegge contro parestesie e distestesie da cisplatino e altri chemioterapici. Minore incidenza e severità di CIPN con supplementazione in possibile relazione a deficienza di vitamina E Cisplatino Calcio/Magnesio L’oxalato dell’oxaliplatino lega calcio e magnesio, potendoli depletare. La somministrazione di 1 gr di Calcio e 1 gr di Magnesio prima di infusione si associa a 37% di CIPN vs. 65% Oxaliplatino Antidepressivi triciclici Efffetto analgesico; per parestesie Chemioterapici Anticonvulsivanti Protezione da neuropatia oxaliplatino-indotta: carmazepina Acetilcarnitina Studiato in presenza di pre-esistente CIPN indotta da CDDP o taxani; serie limitate; risultati promettenti Xaliprodene Analogo di NGF, beneficio del 39% di G3-G4 NP SLA Glutamina Upregola NGF. Studi con taxani: minore debolezza e parestesie Glutatione Può ostacolare l’accumulo di agenti di platino nelle cellule nervose periferiche. Utile per CIPN associata a dolore. Platino-derivati Acido alpha-lipoico Polineuropatia diabetica: efficace per dolore e parestesie. Diabete Capsaicina unguento Testato nella neuropatia diabetica Visovsky, 2007 Wickham, 2007

CIPN - Trattamento non farmacologico Caratteristiche Agopuntura Efficace in sensibilità, sintomi motori (andatura, equilibrio), dolore Ausili Plantari per prevenzione Attività ed esercizio Potenziamento muscolare PILT Pulsed Infrared Light Therapy Per incrementare perfusione ai piedi. Beneficio nella neuropatia diabetica TENS Transcutaneous nerve stimulation Blocca la conduzione dei segnali dall’encefalo attraverso impulsi elettrici. Migliora paretestesie Yoga Migliora stress e dolore associati a CIPN; miglioramento umore Non sono disponibili trattamenti in grado di far regredire la CIPN Prevenzione ed educazione del paziente su prevenzione: riconoscere e trattare condizioni predisponenti monitoraggio durante il trattamento Visovsky, 2007 Marrs & Newton, 2003