EVENTI AVVERSI DEI FARMACI A BERSAGLIO BIO-MOLECOLARE CONCETTA SERGI ARNAS GARIBALDI UOC ONCOLOGIA MEDICA

NUOVI FARMACI “INTELLIGENTI”

I TUMORI CHE BENEFICIANO MAGGIORMENTE DEI NUOVI FARMACI Carcinoma polmone (NSCLC) Gefitinib(Iressa) Erlotinib (Tarceva) Crizotinib (Xalkori) Afatinib (Giotrif) Bevacizumab (Avastin) Linfomi e mielomi Rituximab (Mabthera) Bortezomib (Velcade) Carcinomi dello stomaco Trastuzumab (Herceptin) Ramucirumab(Cyramza) Carcinoma mammella Trastuzumab (Herceptin) Bevacizumab (Avastin) Lapatinib (Tyverb) Pertuzumab (Perjeta) Everolimus (Afinitor) Carcinomi dell’ovaio Bevacizumab(Avastin) Tumori ORL Cetuximab (Erbitux) GIST, LMC, HHC Sorafenib (Nexavar) Imatinib (Glivec) Carcinomi del rene Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) Axitinib (Inlyta) Pazopanib (Votrient) Temsirolimus (Torisel) Everolimus (Afinitor) Carcinoma colon-retto Bevacizumab (Avastin) Cetuximab (Erbitux) Regorafenib (Stivarga) Aflibercept (Zaltrap)

INIBIZIONE MULTI -TARGET IN TERAPIA ONCOLOGICA Recettori tyrosin-chinasici hanno un ruolo cruciale su carcinogenesi Le mutazioni di questi recettori contribuiscono allo sviluppo e alla progressione tumorale L’inibizione di TKR “multipli”dovrebbe prevenire la progressione biologica del tumore i TKR sono espressi in diversi tipi cellulari e in molti tumori Recettore Localizzazione(i) Ruolo (i) del recettore Tipi di tumore PDGFR Periciti, cellule tumorali Crescita tumorale, angiogenesi, maturazione e mantenimento vasale Rene, NSCLC, osteosarcoma, epatocarcinoma, GIST, mammella, glioma, ovaio VEGFR Cellule endoteliali e tumorali Crescita tumorale, angiogenesi RENE, COLON-RETTO, NSCLC, SARCOMA (alcuni), MM, prostata, ovaio , mammella KIT Cellule tumorali Crescita tumorale GIST, AML, SCLC, MAMMELLA , OVAIO, CERVICE , MELANOMA , TESTICOLO RET Carcinoma tiroide

EVEROLIMUS TEMSIROLIMUS FARMACI A BERSAGLIO BIO-MOLECOLARE EGFR MULTITARGET VEGF HER-2 BEVACIZUMAB AFLIBERCEPT AXITINIB TRASTUZUMAB PERTUZUMAB Cetuximab Panitumumab Erlotinib Gefitinib Afatinib Lapatinib Sunitinib Sorafenib zelboraf EVEROLIMUS TEMSIROLIMUS REGORAFENIB crizotinib VEGFR-2-TIE2 RET, RAF , C-KIT B-RAF V600 M-TOR ALK

Cosa devono sapere gli operatori sanitari Cosa possono fare i pazienti EFFETTI INDESIDERATI DEI FARMACI A BERSAGLIO BIO-MOLECOLARE Cosa devono sapere gli operatori sanitari Cosa possono fare i pazienti Management profilattico Gestione reattiva

Management preventivo Management terapeutico Gestione multidisciplinare del paziente Management preventivo Gestione proattiva del paziente Stretto follow-up Educazione del paziente Management terapeutico Riconoscimento precoce del grading Impostazione della terapia appropriata Multidisciplinary teams (radioterapisti, dermatologi, oncologi, odontoiatri, farmacisti, infermieri, nutrizionisti, Wound Care specialists) Per gentile concessione della Dr.ssa Ricciardi

REAZIONI CORRELATE ALL’INFUSIONE Dose da carico (cetuximab 400 mg/mq ev250 mg/mq, trastuzumab 8-6 mg/kg ev -4-2 mg/kg). In > 10 % dei pz Reazioni all’ infusione (Rituximab) Reazioni anafilattiche/ipersensibilità Nei primi 15 minuti -----sospendere infusione Se tardiva o in infusione successiva: Reazione di GRADO 1 Proseguire con infusione lenta Reazione di GRADO 2 proseguire con infusione lenta e trattare i sintomi REAZIONE DI GRADO 3 E 4 (1%) Interrompere infusione e trattare i sintomi

TOSSICITA’ CUTANEA CARATTERIZZATA DA : Rash cutaneo: Eruzione cutanea facciale Eritema diffuso (Tossicita’ piu’ frequente dei farmaci anti-EGFR) Sindrome mano-piede (EPP) Prurito , pelle secca , desquamazione , ipertricosi o paronichia Ipersensibilità alla luce, fotofobia

TOSSICITA’ CUTANEA E FARMACI BIOLOGICI

Dermatologic toxicity Skin toxicity appears within the first 6 weeks and, if treated, it heals in a short time. Acne-like rash Postinflammatory effects Dry skin Fissure Paronychia Pruritus EGFR, epidermal growth factor receptor.   1 2 3 4 5 6 7 8 9 Wk of EGFR-Targeted Therapy Van Cutsem E. Oncologist. 2006;11:1010-1017. Lacouture ME, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1351-1357. Scope A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5390-5396. 13 13

Correlation of Rash and Survival in Cetuximab-Treated Patients No reaction Grade 1 rash Grade 2 rash Grade 3 rash 16 14 12 10 Survival (Mos) 8 6 4 BOND, Bowel Oncology with Cetuximab Antibody; CRC, colorectal cancer; HNSCC, head and neck squamous cell carcinoma. In contrast, there did seem to be a correlation between the severity of cetuximab-induced acneiform rash and the response rate and survival time following cetuximab treatment (monotherapy or combination therapy). This relationship between rash and treatment outcome appears to be important. 2 CRC[1] CRC[2] CRC[3] CRC[4] Pancreatic[5] HNSCC[6] Study: 9923 0141 BOND 1. Saltz LB, et al. ASCO 2001. Abstract 7. 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1201-1208. 3. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345. 4. Van Cutsem, et al. EORTC/NCI 2004. Abstract 279. 5. Xiong HQ, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2610-2616. 6. Kies MS, et al. ASCO 2002. Abstract 925.

MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR I Cheratinociti esprimono EGFR in alta concentrazione negli strati basale e sovrabasale. Lo strato basale ed il follicolo contengono stem cells che differenziano in cheratinociti e migrano in superficie formando lo strato corneo. Il follicolo pilifero presenta un’alta concentrazione di cheratinociti. L’inibizione di EGFR nei cheratinociti basali induce arresto della crescita e prematura differenziazione. Il rilascio di fattori chemotattici (CXCLs, CCLs) ed il reclutamento di leucociti determinano apoptosi, danno tessutale e vasodilatazione. Riduzione dello strato corneo dell’epidermide, abnorme maturazione e differenziazione , danno cutaneo

PARAMETRI PER LA QUANTIFICAZIONE DEL RASH CUTANEO PARAMETRI PER QUANTIFICARE TOSSICITA’ CUTANEA PARAMETRI PER LA QUANTIFICAZIONE DEL RASH CUTANEO Tipo Di Lesione Papule o pustole (grado A e B) Area Totale Di Superficie Corporea Interessata < 50% o > 50% Densità Delle Lesioni Numero di lesioni per area di superficie corporea interessata Sintomaticità Assenza o presenza di sintomi ed interferenza con le attività della vita quotidiana

Toxicities Skin Rash Grade 1: eruzione maculare o papulare o eritema senza sintomi Grade 2: eruzione maculare o papulare o eritema associato a prurito o altri sintomi moderati; desquamazione localizzata o altre lesioni che interessano < 50% BSA

Toxicities Skin Rash Grade 3: severa,generalizzata eritrodermia o eruzione cutanea maculare, papulare o vescicolare; desquamazione che interessa ≥50% BSA; dermatite generalizzata esfoliativa , ulcerativa o bollosa (5-20% dei pazienti) Pz in terapia con panitumumab Pz in terapia con erlotinib

Consigli per la gestione del rash cutaneo/acne Rash/acne Grado ≥3 Rash/acne Grado 1 Rash/acne Grado 2 • Antibiotici orali per 6 settimane (doxiciclina 100 mg b.i.d., minociclina 100 mg b.i.d., ossitetraciclina 500 mg b.i.d.) • In caso di sospetta infezione cutanea (croste gialle, secrezione purulenta o dolorosa della pelle/narici): - passare agli antibiotici orali ad ampio spettro/copertura verso i Gram- • Considerare un tampone cutaneo per l’esame colturale • Steroidi topici o in alternativa tacrolimus pomata b.i.d. Antistaminici im/ev Alla risoluzione del grado 3 eventuale terapia preventiva con tetracicline • Steroidi topici ( Hydrocortisone 1% o 2.5% crema) o in alternativa tacrolimus pomata b.i.d. • Antibiotici topici b.i.d. (clindamicina 1-2% gel, eritromicina 1-2%, metronidazolo 1%) Vit K1 • Antibiotici orali per 6 settimane (doxiciclina 100 mg b.i.d., minociclina 100 mg b.i.d., ossitetraciclina 500 mg b.i.d.) • Interrompere gli antibiotici topici eventualmente utilizzati Corticosteroidi os: Metilprednisolone 0,4mg/Kg, Prednisone 0,5mg/Kg, per massimo 10 gg. Antistaminici os • Steroidi topici o in alternativa tacrolimus pomata b.i.d. Gestione evento Consigli per i pazienti Avvisare il paziente di: proteggere la cute utilizzando prodotti dermatologici privi di alcol e profumi, rasature regolari ridurre l’esposizione alla luce solare utilizzando un abbigliamento adeguato, un cappello e creme solari a elevato fattore di protezione UVA/UVB (> 30) informare immediatamente il medico se compare rossore della cute utilizzare corticosteroidi topici, ammonio lattato e creme idratanti con urea < 3% in presenza di secchezza della cute. Modified from Lacouture ME et al. Expert Rev Anticancer Ther 2013;13(6):721- 728;

SKIN RASH FROM ERLOTINIB EXPERT PANEL ON DOSE REDUCTION AND TREATMENT INTERRUPTION Grado 1 No riduzione di dose o interruzione del trattamento Grado 2 No riduzione di dose o interruzione del trattamento . Se distress per il pz (impatto su QoL) o non risposta a terapia medica , sospendere per 3-5 giorno e poi riprendere a dose piena . Se l’evento avverso si ripresenta entro 15 giorni considerare riduzione di dose Grado 3 interrompere il trattamento fino a miglioramento al grado 2. poi riprendere erlotinib a dosi ridotte . Alla ripresentazione dei sintomi con dose ridotta interrompere definitivamente terapia Grado 4 interrompere definitivamente erlotinib senza tentare riduzione di dose Gridelli C et al Crit/Rev Oncol/Hematol 2008

GESTIONE PRATICA TOSSICITA’ CUTANEA GRADO ≥ 3 IN PAZIENTI IN TERAPIA CON ANTI-EGFR EV (CTCAE v4.0) V4 Insorgenza di sintomi cutanei di GRADO ≥ 3 Somministrazione di farmaco Esito Regolazione della dose Insorgenza iniziale Sospendere 1 o 2 dosi Miglioramento (grado < 3) Continuare al 100% dose Non risolto Interrompere permanentemente Alla seconda insorgenza Continuare con dose all’80 % Alla terza insorgenza Continuare al 60% della dose Alla quarta insorgenza ------------ ----------------

ANTI –EGFR Toxicities Radiation Dermatitis Lesioni cutanee e sintomi Esulcerazione estensiva con sanguinamento spontaneo** Radioterapia Interrompere e rivedere piano di cura Cetuximab Interrompere Igiene con detergenti delicati Valutazione multispecialistica (Radioterapista, Oncologo, Dermatologo) con utilizzo di terapia sistemica su base empirica o da antibiogramma Utilizzare prodotti emollienti-idratanti (Quinovit® omega, Xderit®, Quinovit plus®, Biafin emulsione®, Cetafil® crema, Aderma Exomega® crema best) Fisiologica (+/- blandi disinfettanti: Amuchina® 1-3%) Poliuretani con safetac (Mepilex®) Idrogel (Duoderm® idrogel, NUGel®) Idrocolloidi (DuoDERM® Extra Sottileo, Comfeel®, idrofibre (Aquacel® Ag) Antibiotici Si, in presenza di SIRS(*). Una terapia antibiotica empirica dovrebbe essere guidata dalle linee guida disponibili localmente e dalla conoscenza dell’antibiogramma Grade 4: tossicità cutanea generalizzata con formazione di vesciche o esfoliativa o ulcerativa. Support Care Cancer 2011

Fattori di rischio Dermatite da radiazioni FATTORI INTRINSECI Condizione generale della cute Stato nutrizionale Età Comorbidità Zone di cute piu’ sottile (es. collo) FATTORI ESTRINSECI Dose della radiazione Energia Regime di frazionamento INTERVENTO ALLO STADIO PRECOCE È CRUCIALE

Toxicities Management Paronychia Grado 1: edema peri-ungueale o eritema ; distruzione della cuticola Grade 2: edema peri-ungueale o eritema associato a dolore; alterazione del letto ungueale ; limitazione “instrumental ADL”

Toxicities Management Paronychia Grade 3: limiting self-care ADL

Consigli per la gestione della paronichia Paronichia Grado 1 Paronichia Grado 2 Paronichia Grado ≥3 • Antibiotici topici/antisettici • Impacchi di aceto • Steroidi topici ultrapotenti • Antibiotici topici, Impacchi di aceto, Applicazioni settimanali di nitrato d’argento e steroidi topici ultrapotenti • Antibiotici topici • Applicazioni settimanali di nitrato d’argento • Impacchi di aceto • Considerare l’avulsione dell’unghia e antibiotici per via sistemica Gestione evento Consigli per i pazienti Avvisare il paziente di: effettuare impacchi di aceto immergendo le dita delle mani e/o dei piedi in una soluzione di acqua e aceto in parti uguali per 15 minuti ogni giorno. Modified from Lacouture ME et al. Expert Rev Anticancer Ther 2013;13(6):721- 728;

XEROSI CUTANEA Approccio terapeutico Corticosteroiditopici per eczema (betametasone dipropionato 0.05% crema) Medicazione semplice o occlusiva se estremità Antibiotico topico per sovrainfezioni (acido fusidico 2% crema )

MUCOSITE TKI Any grade (%) Grade 3-4 (%) Gefitinib <20 Erlotinib 1 Erlotinib 1 Afatinib 51-72 5-8

Consigli per la gestione della stomato-mucosite Stomatite/mucositeGrado 1 Stomatite/mucositeGrado 2 Stomatite/mucositeGrado ≥3 Il trattamento della mucosite orale si divide nelle seguenti sezioni: • supporto nutrizionale • controllo del dolore • decontaminazione del cavo orale • palliazione della secchezza delle fauci • trattamento del sanguinamento orale • trattamento farmacologico della mucosite orale Gestione evento Consigli per i pazienti Avvisare il paziente di: Mantenere un’igiene orale ottimale durante la terapia: • utilizzare uno spazzolino di durezza media o uno spazzolino elettrico, con impiego aggiuntivo di filo o spazzolino interdentale; • in caso di lesioni mucose e dolore, utilizzare spazzolini molto morbidi • utilizzare anche o in alternativa clorexidina in soluzione allo 0,2% senza alcol se le comuni manovre di igiene orale non sono sufficienti a rimuovere la placca dentale. Durante il periodo di disturbi e fastidio orale: • evitare alcuni cibi, bevande e prodotti per l’igiene orale che possono irritare le mucose orali (cibi di consistenza dura e friabile oppure piccanti, acidi, bevande gasate o alcoliche, dentifrici con aromi forti e collutori alcolici) • utilizzare come collutorio una soluzione di lidocaina al 2% prima dei pasti. Modified from Lalla RV et al. Dent Clin North Am 2008;52(1):61-viii.

Sindrome da eritrodisestesia Palmo-Plantare (EPP) Regorafenib 47 %

Diarrea Any grade (%) Grade 3-4 (%) Gefitinib 34-48 1 Erlotinib 25-57 Afatinib 88-95 5-14 lapatinib - < 10% pertuzumab 68 9.3 Crizotinib 60 ---

Diarrea Yang et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6):729-736.

Consigli per la gestione della diarrea Diarrea Grado 1 o 2 Diarrea Grado ≥3 -Idratare il paziente e correggere eventuali squilibri elettrolitici -Idratare il paziente per via endovenosa per ≥ 24 ore -Somministrare farmaci antidiarroici (per es. loperamide 2 mg). Se necessario, incrementarne la dose fino alla massima raccomandata approvata 4 mg , max 20 mg /die). Proseguire la somministrazione di loperamide per 12 ore dalla cessazione dei movimenti intestinali. -Ospedalizzare il paziente per monitorare le sue condizioni; -Effettuare un esame microbiologico delle feci; -Continuare loperamide; -Considerare l’uso profilattico di un antibiotico per il paziente neutropenico Gestione evento Consigli per i pazienti I farmaci antidiarroici devono essere prontamente disponibili per i pazienti. Ai primi segni di diarrea consigliare ai pazienti di: bere molti liquidi iniziare appena possibile il trattamento antidiarroico appropriato contattare immediatamente il medico Assenza di risposta: Octreotide acetato 0,5mg sc/8ore, per 24-48 ore. Interrompere < 24 ore dalla risoluzione. Modified from Yang J et al. Expert Rev. Anticancer Ther 2013;13(6):729-736

AST/ALT Any grade (%) Grade 3-5 (%) Gefitinib 55-75 14-26 Erlotinib 6-37 2-4* Afatinib 0-20 1 Crizotinib 38% 16% Imatinib 4% Regorafenib 9% 0.3% Monitoraggio indici di funzionalità epatica ogni 2 settimane per i primi due mesi Se aumenti ≤ 5 volte il LSN (al massimo grado 2) continuare terapia Se aumenti > 5 volte il LSN, ma ≤ 20 volte il LSN alla prima occorrenza interrompere il trattamento fino a miglioramento e eventuale riduzione di dose. Se nuova occorrenza e/o aumento > 20 volte il LSN interrompere definitivamente

ILD (interstizial lung disease) TKI Any grade (%) Grade 3-5 (%) Gefitinib 2-5* Erlotinib 0-1 Afatinib 0-1** Discontinuation of gefitinib

FATIGUE Controllo esami tiroidei, non attendere i sintomi. Sintomo frequente, spesso associato a: IPOTIROIDISMO Media incidenza( 15%) con sunitinib, everolimus… Controllo esami tiroidei, non attendere i sintomi. Cura endocrinologica. ANEMIA TRATTAMENTO: l’apporto nutrizionale è importante: monitoraggio del peso corporeo, idratazione i pazienti dovrebbero mantenere quanto più possibile le consuete attività quotidiane, tanto lavorative che sociali utile il ricorso ad anabolizzanti progestinici (MAP) e/o steroidi nei casi più gravi interruzione del trattamento o riduzione del dosaggio. Eritropoietina (uso non appropriato) Wood SL. Commun Oncol 2006; 3:558

TOSSICITA’ CARDIOVASCOLARE Abituati alla tossicità cumulativa delle Antracicline (20 %), il problema dei farmaci a bersaglio molecolare è: Numero crescente di pazienti esposti al trattamento Meccanismo d’azione diverso tra loro, relativamente alle comorbidità del paziente ed al farmaco chemioterapico associato Carenza di raccomandazioni o Linee guida in merito Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente. Spostamento del loro utilizzo dal setting terapeutico a quello adiuvante IPERTENSIONE e proteinuria INSUFFICIENZA CARDIACA PROLUNGAMENTO DELL’INTERVALLO Q-T

IPERTENSIONE PATOGENESI: Comorbidità più frequente nei soggetti di età > ai 75 aa FARMACI COINVOLTI: anti-VEGF (AFLIBERCEPT , BEVACIZUMAB) TKI sunitinib (anti PDGF e VEGF) , sorafenib, axitinib, inibitori proteasoma PATOGENESI: - Riduzione di [NO] nelle cellule endoteliali delle pareti vasali > vasocostrizione > PA - Riduzione letto vascolare > delle resistenze vascolari periferiche - Stimolo barocettori delle pareti vasali > aumento del tono della parete Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente. - Riduzione escrezione renale di Na+ > del post-carico cardiaco - Danneggiamento endotelio capillari glomerulari - interferenza con meccanismi riparativi e ridotta neo-angiogenesi = ipertensione, insufficienza nefro-vascolare e proteinuria (da 0.6 a 19.7% in MCRC)

IPERTENSIONE MISURE PREVENTIVE Distinguere: crisi ipertensiva aumento costante PA sistolica e/o diastolica (Ip. secondaria) Monitoraggio pressorio settimanale durante 1° ciclo terapia Ogni 15-21 gg nelle successive settimane con target valori pressori: <140/90, o < 130/80 mmHg nei pz diabetici ed affetti da IRC. Introdurre, se necessario, terapia anti-ipertensiva Misure restrittive dietetiche(sale) e farmacologiche (NSAID, EPO, Steroidi simpaticominetici) Evidenze crescenti correlano ipertensione secondaria ed efficacia terapia antiangiogenetica (Bevacizumab, Axitinib, Sorafenib).

IPERTENSIONE e PROTEINURIA TRATTAMENTO 2010 AHA guidelines Iniziare trattamento antipertensivo standard preferendo farmaci senza metabolismo epatico: ACE inibitori (lisinopril, quinapril), Sartani (telmisartan, valsartan), Calcio Antagonisti, Diuretici Tiazidici (non utilizzare B-bloccanti in monoterapia) SUNITINIB, SORAFENIB: ipertensione arteriosa sintomatica e non controllabile farmacologicamente: I’interruzione temporanea del trattamento o riduzione dose porta a rapida riduzione valori PA BEVACIZUMAB, AFLIBERCEPT: emivita > 21 ore Non somministrare se PA 160/100 mmHg Terapia anti-ipertensiva Consulenza specialistica CAVEAT: storia di MI/CHF: ACE-inibitori Diabete: ACE inibitori/Sartani CAD e angina instabile:Beta bloccanti

SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE INCIDENZA : Frequenza 5 volte maggiore nei pz trattati con Bevacizumab + CHT rispetto alla sola CHT Deiescenza della sutura nel 2- 4,5% dei pts se intervento chirurgico durante terapia. CAVEAT : Bevacizumab Regorafenib aflibercept Iniziare somministrazione non < 28 gg da chirurgia maggiore Interrompere somministrazione 28-42 gg prima intervento chirurgico Stretto monitoraggio di emocromo e coagulazione in pz in TAO (warfarin) Emivita circa 21 gg Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127

BEVACIZUMAB SAFETY Bevacizumab has a well-established safety profile: >5.000 NSCLC patients across clinical trials (Tox grado 3-4) 30% E4599 ( 15mg/kg ) 1 AVAIL ( 7,5 mg/kg ) 2 AVAIL ( 15 mg/kg )2 SAIL 3 ARIES 4.5 10 9,7 7,8 7,6 P A T I E N S 8,5 7,0 6,4 5,7 5 3 3 0,3 1,2 1,9 1,5 0,9 0,9 0,7 NR NR Haemoptysis/PH Hypertension Proteinuria Thromboembolism PH = pulmonary haemorrhage 1. Sandler, et al. N Engl J Med 2006; 2. Reck, et al. J Clin Oncol 2009 NR = not reported 3. Crinò, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Jahanzeb, et al. ECCO ESMO 2009 42

INSUFFICIENZA CARDIACA BEVACIZUMAB: ridotta angiogenesi densità circoli collaterali disfunzione contrattile fibrosi Insufficienza cardiaca TRASTUZUMAB, LAPATINIB: inibizione di EGF type 2/HER 2 proliferazione, riparazione e sopravvivenza miociti perdita integrità mitocondriale deplezione di ATP disfunzione contrattile. - Danno miociti di tipo citotossico immunomediato IMATINIB, SUNITINIB: perdita integrità mitocondriale deplezione di ATP Apoptosi disfunzione contrattile MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO: Età Avanzata, DM, Obesità, Malattia coronarica, Malattia Valvolare, Aritmia. ANAMNESI ONCOLOGICA: CHT Antracicline, Radioterapia torace. MISURE PREVENTIVE: Monitoraggio basale FEV%; monitoraggio ecocardiografico e PA. Se indici di insufficienza contrattile: interrompere definitivamente trattamento Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente.

MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO PROLUNGAMENTO Q-T Vemurafenib, crizotinib : nausea, vomito ------- scompenso elettrolitico. Ridotta scambio ioni K+ ------disturbi ripolarizzazione cardiaca. Monitoraggio ECG: se QT > 500 msec- interruzione del trattamento Paziente sintomatico (sincope, tachicardia ------------- ospedalizzazione, reidratazione elettrolitica finchè QT < 450 msec.) MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO Mi soffermerò sugli eventi avversi con maggiori implicazioni prognostiche sull’outcome clinico e/o sulla qualità di vita del paziente.

TOSSICITÀ DA INTERAZIONE CON FARMACI. Interazione: quando la risposta farmacologica ad un farmaco è diversa da quella attesa se si assume in contemporanea un altro farmaco. Effetti: dipendono da caratteristiche del Paziente (ECOG, età), quali e quanti farmaci si associano,per quanto tempo. ASSORBIMENTO: antiacidi DISTRIBUZIONE: competizione per le proteine del plasma. METABOLISMO: farmaci metabolizzati da CYP 450 2A6 3A4 Altri: Succo di pompelmo, alcool, iperico. ELIMINAZIONE: soprattutto a livello renale. LEGGERE IL FOGLIO ILLUSTRATIVO

CONCLUSIONI La tossicità da farmaci a bersaglio molecolare non è quasi mai pericolosa per il Paziente, ma è subdola, soprattutto perché la terapia viene assunta cronicamente. Per prevenire e trattare la tossicità occorre instaurare un aperto rapporto tra Medico e Paziente I farmaci utilizzati nella cura del GIST sono meno tossici di altri farmaci a bersaglio molecolare ( Bevacizumab,Trastuzumab) Prima di usare altri farmaci come antidoti, introdurre rimedi di semplice applicazione. Sulla interazione tra farmaci sappiamo ancora molto poco. Evitare se possibile politrattamenti. La tossicità va prevista e intuita .La riduzione dei dosaggi va ponderata e discussa