Sviluppo preclinico (non clinico)

Obiettivi di sviluppo preclinico Una volta identificata una molecola guida (un candidato composto), lo sviluppo clinico ha inizio. Studi preclinici cercano di rispondere le domande seguenti: Funziona? → (valutazione dell'efficacia) Come può essere somministrato e come reagisce l'organismo? → (determinazione del profilo di ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione)) È sicuro? (tossicologia/sicurezza, valutazione della farmacologia) Il processo di fabbricazione è praticabile e controllabile? (attività di chimica, fabbricazione, e controllo (CMC, chemistry, manufacturing, control)). Le attività e gli studi di sviluppo preclinico continuano per tutto il ciclo di vita del prodotto.

Definizione e background della fase di sviluppo preclinico Lo sviluppo preclinico di un farmaco è complesso e disciplinato da norme. La fase di sviluppo preclinico mira prima di tutto a: identificare quale candidato composto ha la maggiore probabilità di successo; valutare la sua sicurezza; costruire una solida base scientifica prima di passare alla fase clinica di sviluppo, vale a dire la Fase I (studio iniziale in esseri umani).

Attività di background durante la fase del processo di sviluppo preclinico vengono registrati (brevettati) i diritti di proprietà intellettuale del candidato composto; viene preparata la disponibilità di prodotto medicinale per gli studi clinici; viene effettuata la sintesi e la produzione di una quantità adeguata di medicinale per studi preclinici e clinici.

Perché sono necessari studi preclinici di sicurezza? In situazioni specifiche, sono necessarie informazioni ottenute in uno studio preclinico per prendere decisioni riguardanti: gli studi clinici le richieste di autorizzazione all'immissione in commercio gli studi di post-commercializzazione o di monitoraggio. Inoltre, le informazioni precliniche sono utilizzate: per determinare le dosi iniziali in esseri umani del composto (sulla base dei dati farmacologici e tossicologici); in studi clinici specifici sulla funzione cardiaca; nel monitoraggio della sicurezza in diversi sistemi (fegato, sistema nervoso centrale, reni ecc.).

Tipi di studio preclinico (non clinico) (1) In vitro (latino per "nel vetro") effettuando una procedura in un ambiente controllato all'esterno di un organismo vivente, ad esempio tramite l'utilizzo di culture di epatociti (cellule del fegato) per studi sul metabolismo. In vivo (latino per "nel vivente") esperimento che utilizza un organismo vivente intero, vale a dire animali, esseri umani o piante, al contrario di tessuti o cellule. In silico un espressione che significa "condotto su computer o tramite una simulazione al computer", ad esempio, previsione del profilo tossicologico di un prodotto utilizzando la sua struttura chimica tramite metodi di raccolta di dati.

Tipi di studio preclinico (non clinico) (2) Studi in vivo (ad esempio, modelli animali) Farmacodinamica (effetti del farmaco sull'organismo) Farmacocinetica (effetti dell'organismo sul farmaco) → Tossicità (tossicologia) Effetti sulla gravidanza e sulla fertilità Carcinogenicità Studi in vitro (ad esempio, linee cellulari di un tumore)

Tipi di studio preclinico (non clinico) (3) Studi in silico (ad esempio, modelli informatici) Farmacogenomica Effetti sui biomarcatori Sviluppo del composto

Tipi di studio preclinico (non clinico) (4) Studi di farmacodinamica Mirano a studiare come il farmaco agisce sull'organismo (modalità d'azione (MOA, mode of action)). Includono la raccolta di informazioni sulla farmacologia del medicinale (lo studio di effetti specifici su organi, ad esempio il cuore). Studi di farmacocinetica Mirano a studiare gli effetti dell'organismo sul farmaco. ADME: A (assorbimento), D (distribuzione), M (metabolismo), E (escrezione) Tossicocinetica del farmaco: il prodotto è tossico?

Tipi di studio preclinico (non clinico) (4) Gli studi tossicologici mirano a studiare la tossicità del composto in diversi scenari: Tossicità a dose singola Tossicità a dose ripetuta Genotossicità (il prodotto altererà il profilo genetico, interferendo con il DNA o i cromosomi?) Carcinogenicità (il prodotto causerà il cancro?) Sviluppo e tossicità riproduttiva (DART, development and reproductive toxicity).

Sviluppo del composto per il suo utilizzo nello sviluppo (1) Prima che gli studi preclinici possano avere inizio, deve essere prodotta una quantità idonea di principio attivo (AI, active ingredient). Gli studi preclinici richiedono di solito milligrammi o grammi di AI; gli stadi successivi del processo di sviluppo richiederanno una procedura di "scale-up" al fine di produrne chilogrammi. Affinché gli studi soddisfino le linee guida di buona prassi di laboratorio (GLP), sono necessari lotti di AI idonei o prodotti secondo linee guida di buona prassi di fabbricazione (GMP). Chimica, fabbricazione e controllo (CMC) sono aspetti chiave durante lo sviluppo preclinico. Chimica, fabbricazione e controllo (CMC), aspetti chiave durante lo sviluppo preclinico. Chimica, fabbricazione e controllo (CMC) sono aspetti chiave durante il processo. Tutti gli studi di sviluppo preclinico richiedono la fabbricazione di un principio attivo idoneo: Per studi non clinici sono di solito necessarie quantità che variano da milligrammi a grammi; un processo di "scale-up" deve essere quindi sviluppato al fine di produrne chilogrammi. Per studi di buona prassi di laboratorio (GLP, Good Laboratory Practice), sono richiesti lotti di principio attivo idonei o prodotti secondo linee guida di buona prassi di fabbricazione (GMP, Good Manufacturing Practice).

Fasi chiave di CMC durante la fase del processo di sviluppo preclinico Formulazione per studi di sviluppo preclinico Determinazione del sistema di dosaggio e della modalità di applicazione del principio attivo sulla base delle proprietà del prodotto e del tipo di modello animale. Caratterizzazione fisico-chimica dettagliata. Test di stabilità e analisi delle impurità. Metodi di sviluppo e di convalida per quantificare il principio attivo in fluidi corporei (ad esempio, sangue, plasma, urine) in studi di farmacocinetica e tossicocinetica. Sviluppo di un prototipo per la formulazione clinica.

Esiti preclinici che possono interrompere lo sviluppo Scoperta di tossicità dell'organo target. Ad esempio, se un composto è epatotossico (tossico per il fegato) in un animale. Individuazione di scarse capacità farmacocinetiche. Ad esempio, se un prodotto viene assorbito in modo scarso, se si accumula o genera metaboliti tossici. Gli studi di ADME sono effettuati per ottimizzare la selezione di prodotti candidati di successo.

Utilizzo di animali nella ricerca e nello sviluppo di farmaci (1) Per motivi etici, la Dichiarazione di Helsinki afferma l'accettabilità dell'utilizzo di animali come modelli di valutazione del rischio per l'essere umano quando tali modelli possono imitare malattie umane. Domande che devono essere affrontate: Quanto sono adeguati i modelli clinici (animali) per l'essere umano? Le patologie e i segnali preclinici sono stati studiati a sufficienza nell'ambito dell'uso proposto del nuovo medicinale sull'uomo?

Utilizzo di animali nella ricerca e nello sviluppo di farmaci (2) In che modo allineare le aspettative provenienti da informazioni relative ad animali con quelle fornite da studi clinici in volontari e pazienti sani? Possono essere utilizzati studi alternativi? Ulteriori risorse riguardanti l'importanza degli studi su animali: http://www.animalresearchcures.org/ http://www.animalethics.org.au/legislation/international Esperienza dei pazienti: http://www.smh.com.au/world/i-would- have-been-dead-at-nine-caterina-simonsen-in-hospital-after- backlash-over-defence-of-animal-testing-20131230-hv75n.html

Selezione del modello animale appropriato (1) Il processo di selezione di una specie animale si basa sulle somiglianze tra quest'ultima e gli esseri umani, inclusi i seguenti aspetti: Farmacodinamica (farmacologia della sicurezza) Farmacocinetica Confronto tra fisiologia e patofisiologia delle specie: uso di animali sani uso di specifici modelli animali della malattia.

Selezione del modello animale appropriato (2) Tra gli esempi di modelli animali sono inclusi: il ratto (osteoporosi, malattie infiammatorie, diabete, obesità, disfunzioni cardiovascolari, malattie neurodegenerative, tumori) la scimmia (osteoporosi, malattie infiammatorie) il maiale (disfunzioni cardiovascolari come l'ipertensione) il topo (tumori e alcune malattie genetiche).

Entità degli studi preclinici L'entità e l'estensione del programma di sviluppo preclinico prima, durante e dopo gli studi clinici vengono definite in base ai seguenti fattori: Tipo di prodotto medicinale Tipo e gravità della malattia Popolazione che si prevede di trattare Fase dello studio clinico (Fase I, II e III, Fase IV di post- commercializzazione) Dose prevista e durata del trattamento in esseri umani.

Studi di tossicità richiesti prima degli studi clinici (1) La tabella sulla seguente slide mostra le informazioni precliniche standard necessarie prima che gli studi clinici (sperimentazioni di Fase I) possano iniziare. La durata degli studi di tossicità a dose ripetuta dipende dalla durata dello studio clinico.

Studi di tossicità richiesti prima degli studi clinici (2) Tipo di studio Scopo dello studio Studi di base sulla farmacologia della sicurezza Valutazione degli effetti sui sistemi cardiovascolari, respiratori e sul sistema nervoso centrale (SNC). Studi primari di farmacodinamica Studi in vivo e/o in vitro, che valutano la modalità d'azione/gli effetti del candidato composto sul target. Studi di farmacocinetica e tossicocinetica Informazioni raccolte durante studi in vitro su dati vincolanti relativi a proteine metaboliche e del sangue per animali ed esseri umani. Esposizione sistemica da dati provenienti da studi tossicologici. Studi di tossicità acuta Studi di tossicità a dose singola in due specie di mammiferi; possono però essere completati durante studi che definiscono una dose massima tollerata nelle specie utilizzate per gli studi di tossicità. Studi di tossicità a dose ripetuta Variano in durata, indicazione terapeutica ed estensione del programma clinico proposto. Durata minima di due settimane in due specie (una delle quali non è un roditore). Altri studi pertinenti  Ad esempio, un esame relativo alla fototossicità (che causa una reazione sulla pelle quando esposta alla luce).

Tipi di studi tossicologici (1) Studi di tolleranza locale. Studi di genotossicità: Valutazione delle mutazioni genetiche Valutazione del danno cromosomico in sistemi mammiferi Se in analisi della tossicità si hanno riscontri positivi, devono essere presi in considerazione studi aggiuntivi.

Tipi di studi tossicologici (1) Studi di carcinogenicità In merito a medicinali indicati per malattie gravi in adulti e bambini, gli studi di carcinogenicità possono essere conclusi dopo l'approvazione, sulla base del presupposto che un accesso precoce dei pazienti ai farmaci compensi gli eventuali rischi, in ogni caso quanto prima possono essere svolti tanto meglio è. Studi di tossicità riproduttiva

Come scegliere la dose iniziale in esseri umani (1) Quando viene stabilita la dose iniziale in esseri umani, alcuni importanti fattori da prendere in considerazione sono: tutti i dati preclinici importanti: studi farmacologici di "dose-risposta" profilo farmacologico/tossicologico studi di farmacocinetica aspetti particolari del candidato composto il disegno dello studio clinico.

Come scegliere la dose iniziale in esseri umani (2) Il livello di effetti avversi non rilevati (NOAEL, non- observed adverse effect level) è molto importante. Il livello di NOAEL è il livello di esposizione in cui non vi sono significativi aumenti nella frequenza o gravità di qualsiasi effetto avverso. Nel caso di molti medicinali derivati da biotecnologie (farmaci biologici) e quando i fattori di rischio sono stati identificati, viene determinata la prima dose in esseri umani utilizzando il livello minimo atteso di effetto biologico (MABEL, Minimal-Anticipated-Biological-Effect- Level).