DETERMINANTI DEL CONSUMO DI O2 DEL MIOCARDIO TRIPLO PRODOTTO: x P.A.sist. x durata eiezione Il miocardio ha una bassa riserva (estrazione 75% O2 a riposo) Il miocardio non può contrarre un debito di O2

RISERVA CORONARICA fc fmax RC Curva pressione-flusso in presenza di autoregolazione (fc) e durante vasodilatazione massima (fmax)

RIDUZIONE DELLA RISERVA CORONARICA fmax fmax fc fmax fc fc Il tono dei vasi di resistenza coronarici mantiene il flusso entro valori 4-5 volte inferiori a quelli del flusso massimo Riduzione della riserva coronarica per riduzione del flusso massimo (es. stenosi coronarica) Riduzione della riserva coronarica per aumento del flusso di controllo (es. aumento del lavoro cardiaco)

PATOGENESI DELLA FORMA PRIMARIA DI ANGINA SPASMO ARTERIOSO: diffusa e grave ischemia miocardica indipendente dalla gravità della lesione parietale aterosclerotica

PATOGENESI DELLA FORMA SECONDARIA DI ANGINA La riduzione del calibro dell’arteria coronaria, sostenuta dalla lesione parietale aterosclerotica, non consente l’adeguamento del flusso quando richiesto da improvvisa sollecitazione. L’ischemia risulta più marcata a livello sottoendocardico, a causa della compressione della massa ematica intraventricolare

FARMACI ANTIANGINOSI SCOPI DELLA TERAPIA: Riequilibrare il rapporto tra perfusione coronarica e consumo di O2 del miocardio MEZZI: Miglioramento della perfusione Riduzione della domanda metabolica CLASSI DI FARMACI UTILIZZATI: Nitrati organici Calcio antagonisti Beta-bloccanti

LA STRUTTURA CHIMICA DEI NITRODERIVATI

MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI RILASSAMENTO DI TUTTI I TIPI DI MUSCOLO LISCIO L’effetto prevalente è sulle vene di grandi dimensioni (vasi di capacitanza) A dosi maggiori: vasodilatazione anche arteriosa

EFFETTI DI NITRATI E NITRITI SUL MUSCOLO LISCIO

In pz normale, I nitrati aumentano il flusso coronarico In pz normale, I nitrati aumentano il flusso coronarico. Nel pz anginoso, il flusso coronarico totale non è aumentato, ma è aumentato il flusso nei vasi collaterali di grossd calibro.

AZIONE ANTIANGINOSA DEI NITRATI RIDUZIONE DEL CONSUMO DI 02 DEL MIOCARDIO RIDISTRIBUZIONE DEL FLUSSO CORONARICO VERSO LE AREE ISCHEMICHE RIDUZIONE DELLO SPASMO CORONARICO NELL’ANGINA VARIANTE

EFFETTI FAVOREVOLI E SFAVOREVOLI DEI NITRATI NELL’ANGINA

FARMACOCINETICA DELL’ISOSORBIDE 5-MONONITRATO

NITRODERIVATI: EFFETTI INDESIDERATI Flushes cutanei Cefalea pulsante (malattia del lunedì mattina) Metaemoglobinemia Ipotensione posturale Tachicardia riflessa Tolerance: interrompere la terapia per 8-12 h ogni giorno Dipendenza per esposizione cronica NON ASSOCIARE AD INIBITORI DELLA 5PDE!!

Ca2+-ANTAGONISTI: MECCANISMO D’AZIONE BLOCCO DEI CANALI DI TIPO L I siti di legame sono diversi per le diidropiridine, il verapamil od il diltiazem Verapamil e diltiazem: rallentano il recupero del canale il blocco è uso-dipendente Il legame del farmaco causa la transizione del canale ad uno stato in cui le aperture sono poco frequenti

Patch-clamp singolo canale su cellula di muscolo cardiaco. (depolarizzazioni imposte all’inizio di ogni traccia)

Ca2+-ANTAGONISTI: MECCANISMO D’AZIONE Ridotto ingresso di Ca2+ durante la depolarizzazione Rilasciamento muscolo liscio Ridotta contrattilità cardiaca Ridotta frequenza cardiaca Ridotta velocità di conduzione atrio-ventricolare

EFFETTI DEI Ca2+-ANTAGONISTI MUSCOLO LISCIO Rilasciamento di tutti i muscoli lisci Effetto più marcato a livello vascolare, sui vasi di resistenza dilatazione arteriolare CUORE Riduzione della contrattilità Riduzione della frequenza Rallentamento A-V MUSCOLO SCHELETRICO Effetti pressochè nulli ALTRI EFFETTI Effetti sull’accoppiamento stimolo-secrezione (non significativi clinicamente) Contraz. M. scheletrico dipende da rilascio ca dai depositi: scarsi effetti di ca-antag.

MECCANISMO DEGLI EFFETTI ANTIANGINOSI Effetto inotropo negativo: ridotto consumo di O2 Dilatazione arteriolare: Riduzione resistenze sistemiche Riduzione post-carico Riduzione P telediastolica ventr. Ridotto consumo O2 Miglioramento perfusione Bradicardia: Allungamento tempo di diastole

Ca2+-antagonisti: effetti collaterali Sono estensioni della loro azione terapeutica Ipotensione Bradicardia Blocco A-V Scompenso cardiaco congestizio Bepridil allunga il potenziale d’azione cardiaco: in taluni pz può dare torsione di punta Nifedipina ad azione rapida può dare rapida caduta pressoria e precipitare un’ischemia L’associazione con beta-bloccanti può determinare scompenso

Ca2+-antagonisti: altri effetti collaterali Edemi declivi Vertigini Rossore cutaneo Nausea, stipsi

BETA-BLOCCANTI Distinguibili tra loro per le seguenti caratteristiche: Affinità relativa per i recettori 1 e 2 Attività simpaticomimetica intrinseca (agonismo parziale) Blocco dei recettori  Lipofilia Caratteristiche farmacocinetiche (emivita, metabolismo)

BETA-BLOCCANTI: EFFETTI CARDIOVASCOLARI L’entità degli effetti dipende dal tono simpatico iniziale: Effetti scarsi o nulli nell’individuo sano a riposo; effetti notevoli durante stress, esercizio fisico, nel cardiopatico) } Riduzione frequenza cardiaca Riduzione forza di contrazione Riduzione consumo di O2 del miocardio Resistenze periferiche: aumento a breve termine invariate o ridotte a lungo termine Riduzione conduzione atriale Riduzione conduzione A-V Riduzione output

USI CLINICI DEI BETA-BLOCCANTI Ipertensione Angina pectoris Aritmie sopraventricolari Tireotossicosi Glaucoma Post-infarto Tremore essenziale Scompenso cardiaco congestizio

BETA-BLOCCANTI: CONTROINDICAZIONI Asma, insufficienza respiratoria (ev. meglio 1-selettivo) Insufficienza circolatoria periferica Diabete insulino-dipendente [[scompenso cardiaco]] ALTRI EFFETTI COLLATERALI: Astenia Incubi, visioni colorate Estremità fredde

inibitori della HMG-CoA reduttasi STATINE inibitori della HMG-CoA reduttasi HmgCoa------//-------> mevalonato diminuzione sintesi epatica colesterolo aumento compensatorio livelli di reduttasi (soprattutto extraepatici): tende a ristabilire la sintesi di colesterolo aumento compensatorio livelli di recettore LDL-----> aumento clearance particelle con apoB-100 produzione di VLDL ad alterata composizione diminuzione colesterolo LDL non efficaci in soggetti omozigoti per deficit di recettori LDL

PERCENTAGE OF PATIENTS ON STATIN THERAPY ACHIEVING LDL-C TARGETS

STATINE Proprietà farmacocinetiche Le diverse molecole differiscono in potenza Discreto assorbimento per os Intenso effetto di primo passaggio Eliminazione per via biliare

STATINE Effetti collaterali Sono farmaci con alto livello di sicurezza e di compliance Aumento delle transaminasi epatiche Miopatia: Aumento della CPK in 5-10% dei pazienti. Miosite: 0.1% dei pazienti Rabdomiolisi ed insufficienza renale: rischio aumentato da gemfibrozil, acido nicotinico, eritromicina, ciclosporina Disturbi SNC: insonnia Elevata tossicità fetale: possibilmente non usare in donne in età fertile

STATINE Modalità d’uso somministrazione per os (una somm. al giorno, prima di coricarsi) Tests di funzionalità epatica e CPK prima dell’inizio della terapia e dopo 2 e 12 settimane. CPK ogni 2-3 mesi se vengono impiegati anche fibrati o acido nicotinico Transaminasi ogni 3-6 mesi

Resine leganti gli acidi biliari COLESTIRAMINA, COLESTIPOL Resine a scambio ionico idrosolubili, molto igroscopiche ********* inibizione riassorbimento acidi biliari ------- > aumento conversione colesterolo in acidi biliari, diminuzione assorbimento steroli ------- > aumento espressione recettori LDL ------- > aumento compensatorio sintesi colesterolo ------- > aumento sintesi trigliceridi effetto additivo con le statine e con l’acido nicotinico

RESINE: EFFETTI COLLATERALI VOLUMINOSE, POCO PALATABILI: la bassa potenza è un problema NAUSEA GONFIORE ADDOMINALE COSTIPAZIONE/DIARREA bassa compliance INTERFERISCONO CON L’ASSORBIMENTO DI TUTTE LE SOSTANZE LIPOFILE: es. vitamine liposolubili, digossina, warfarin, tiazidici, anticoagulanti, beta-bloccanti, ecc. acidosi ipercloremica ipertrigliceridemia

FIBRATI GEMFIBROZIL, FENOFIBRATO, BEZAFIBRATO, CIPROFIBRATO CLOFIBRATO: Non più utilizzato: aumentata incidenza colelitiasi, non diminuzione rischio CAD ******** GEMFIBROZIL, FENOFIBRATO, BEZAFIBRATO, CIPROFIBRATO Riduzione trigliceridi, aumento HDL, effetti variabili su LDL USI: iperlipidemie miste, ipertrigliceridemie

FIBRATI: MECCANISMO D’AZIONE INIBIZIONE DI PPAR (peroxisome-proliferator activated receptor ) : regolazione trascrizione nel fegato e tessuto adiposo bruno Stimolazione ossidazione acidi grassi Aumento attività lipoprotein lipasi-->diminuzione VLDL e KM aumento HDL (aumento espressione apo-AI e apo-AII) Azione antitrombotica: aumento fibrinolisi e riduzione coagulazione

FIBRATI: EFFETTI COLLATERALI: nausea, vomito orticaria, rash cutanei mialgia astenia impotenza anemia miosite

ACIDO NICOTINICO (NIACINA) Azione ipolipidemica non correlata ad attività vitaminica. Efficace in dosi di grammi. Diminuita produzione di VLDL Diminuiti livelli ematici di trigliceridi e colesterolo- LDL Aumento HDL USI: Iperlipidemie miste Prevenzione pancreatite in ipertrigliceridemie

ACIDO NICOTINICO (NIACINA) EFFETTI COLLATERALI: flushing viso e collo prurito dispepsia, vomito, diarrea diminuzione tolleranza al glucosio iperuricemia ACIPIMOX Effetti collaterali simili, ma meno frequenti. Maggiore potenza

EZETIMIBE inibitore dell’assorbimento intestinale del colesterolo (interferenza con il trasportatore del colesterolo?) Riduzione del contenuto in colesterolo dei chilomicroni Riduzione LDL-C Glucuronidazione – ricircolo entero-epatico Emivita: 22 h Buon profilo di sicurezza (?; rare reazioni allergiche) Effetti additivi con le statine Peggioramento placche ateromatose??

TORCETRAPIB Bloccante di CEPT (cholesterol-ester transfer protein) inibizione scambio colesterolo da HDL a LDL aumento HDL Trials interrotti per aumento mortalità cardiovascolare!

TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA SINDROME CORONARICA ACUTA* TERAPIA ANTIAGGREGANTE: aspirina clopidrogrel antagonisti recettori GPIIb/IIIa TERAPIA ANTICOAGULANTE:eparina o derivati ACE-inibitori, beta-bloccanti, statine *angina instabile, NSTEMI

TERAPIA DELLO STEMI TERAPIA ANTIAGGREGANTE: aspirina TERAPIA DEL DOLORE: morfina nitroglicerina O2 PCI TERAPIA FIBRINOLITICA TERAPIA DELLE COMPLICANZE: antiaritmici, ecc.