Antidepressivi, ansiolitici e sindrome metabolica Dott Antidepressivi, ansiolitici e sindrome metabolica Dott.ssa Paola Petrosemolo SPDC di Castiglione d/S

Epidemiologia della Depressione

Nelle donne (18.2%) vs. uomini (9.5%) Prevalenza lifetime dei Disturbi Depressivi in 21.425 persone di 6 Paesi Europei >I-S-F-NL-D-B< negli anni 2001-2003: 14% Nelle donne (18.2%) vs. uomini (9.5%)

Possibili conseguenze di una Depressione non trattata Elevato rischio di suicidio (15% - 40%) Cronicizzazione della malattia depressiva Maggiore rischio di malattie organiche Alta utilizzazione dei servizi sanitari Grave disabilità nella vita sociale e lavorativa (20% - 50%) Aumento dei costi diretti e indiretti Thase, J Clin Psychiatry, 1999; 60 (suppl 22):35-36.

Costi della Depressione Diretti Degenza ospedaliera Visite specialistiche Ass. Medicina Generale Spesa farmaceutica Altri interventi terapeutici Indiretti Perdita di produttività Mortalità per suicidio Costi intangibili DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 5

Psicoterapia ECT Psicofarmacoterapia Strategie terapeutiche “razionali” nella terapia dei Disturbi Depressivi Psicofarmacoterapia > Antidepressivi > BDZ > AP > SU Psicoterapia > Terapia cognitiva e interpersonale ECT

Il trattamento farmacologico

SSRI SNRI Triciclici Altri AD > NARI – NaSSA, ecc. Classi di Antidepressivi disponibili sul mercato italiano SSRI Triciclici SNRI Altri AD > NARI – NaSSA, ecc.

Principi Attivi Bellantuono et al. 2006

Esistono differenze nella efficacia antidepressiva tra i diversi farmaci ? Non emergono dalla revisioni della letteratura differenze sostanziali in termini di “efficacy”

Efficacia antidepressiva* TCA = SSRI/SNRI Tasso di drop-out SSRI/SNRI < TCA * Misurata con HDRS-MADRS British Medical Journal 2001

Grande variabilità interindividuale negli effetti indesiderati Bellantuono et al. 2006 Grande variabilità interindividuale negli effetti indesiderati degli Antidepressivi

Triciclici: Profilo di tollerabilità Secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori TCA NRI SRI H1 M1 -1 Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Stabilizzazione della membrana Disturbi del ritmo cardiaco Il meccanismo d’azione con cui agiscono acutamente i triciclici consiste in un blocco della ricaptazione neuronale delle amine biogene NA, 5-HT e DA, con un conseguente aumento della loro concentrazione nello spazio sinaptico. Oltre alla attività inibitoria sulla ricaptazione delle monoamine i TCA possiedono tre caratteristiche, quella di bloccare i recettori istaminergici H1, i recettori colinergici muscarinici e i recettori alfa-1 adrenergici. Mentre si ritiene che il blocco della ricaptazione della NA e della 5-HT sia correlato alla azione terapeutica di questi farmaci, le altre proprietà farmacologiche sono alla base degli effetti collaterali. L’attività anticolinergica causa problemi alla vista, secchezza delle fauci e conseguente difficoltà nella masticazione, stipsi e ritenzione urinaria particolarmente invalidante in caso di ipertrofia prostatica; l’azione antiistaminergica provoca sedazione ed aumento di peso mentre il blocco dei recettori -1 adrenergici è responsabile dell’ipotensione ortostatica, che nel paziente anziano può determinare cadute, con fratture e allettamento forzato; inoltre ad alte dosi i TCA sono cardiotossici (aritmie ventricolari e blocchi A-V) e talvolta letali in sovradosaggio. EFFETTO ANTIDEPRESSIVO Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio maniacale

SSRI: Profilo farmacodinamico e farmacocinetico sertralina SRI DRI sigma SRI fluoxetina CYP2D6 CYP3A4 NRI 5HT2 citalopram SRI H-1 paroxetina SRI CYP2D6 NOS NRI M-ACh Gli SSRI bloccano il reuptake della 5-HT con diversa potenza e, soprattutto, con differente selettività.. Il citalopram ha un’elevata selettività per la serotonina, non interagisce con altri trasportatori e possiede una debole affinità per i recettori H-1 dell’istamina. L’escitalopram, S-enantiomero del citalopram, è il principio responsabile dell’effetto antidepressivo del citalopram ed è stato recentemente introdotto sul mercato. L’escitalopram può, pertanto essere considerato l’inibitore selettivo della 5-HT oggi disponibile, mentre mancano effetti su altri trasportatori o recettori. La sertralina blocca anche il trasportatore della DA. La paroxetina è l’inibitore più potente della ricaptazione di 5-HT; inibisce anche l’uptake della NA e risulta essere il composto SSRI con maggiore azione anticolinergica. La fluoxetina inibisce anche l’uptake della NA e questo effetto, associato ad una specifica azione a livello dei recettori 5HT2c rende conto dell’azione attivante, contestualmente ad una riduzione dell’appetito, con conseguente perdita di peso. fluvoxamina SRI sigma CYP3A4 CYP1A2 escitalopram SRI

- nausea, vomito, cefalea -  pressione arteriosa Tollerabilità - nausea, vomito, cefalea - insonnia -  pressione arteriosa venlafaxina SNRI SRI DRI NRI Profilo farmacodinamico caratterizzato dall’inibizione del reuptake della noradrenalina e della serotonina e più debolmente della dopamina. Effetti collaterali simili a quelli degli SSRI. Leggero aumento della pressione arteriosa, in genere clinicamente non significativo, dose-dipendente (1% nei pazienti trattati sino a 100 mg/die, 5% nei pazienti trattati con più di 200 mg/die).

reboxetina Tollerabilità - insonnia - irritabilità - ritenzione urinaria xerostomia reboxetina NARI NRI Azione selettiva sull’uptake della noradrenalina. Gli effetti indesiderati come l’insonnia e l’irritabilità sono conseguenti all’attività noradrenergica. Altri effetti, quali la ritenzione urinaria e la xerostomia, non sono dovuti ad una specifica attività sui recettori muscarinici, quanto ad una alterazione della bilancia noradrenalina/acetilcolina a livello autonomico sempre determinata dall’aumentata neurotrasmissione noradrenergica.

- sedazione, sonnolenza Tollerabilità - sedazione, sonnolenza - aumento ponderale mirtazapina 2 NaSSA H1 5HT3 5HT 2C Presenta un meccanismo farmacodinamico esclusivamente recettoriale, agendo sugli autorecettori alfa-2 e sugli eterorecettori alfa-2 e determinando un aumento della neurotrasmissione noradrenergica e seorotoninergica. Il blocco dei recettori serotoninergici post-sinaptici 5.HT2 e 5-HT3, antagonizza gli effetti indesiderati determinati dall’azione serotoninergica, tipici degli SSRI. Gli effetti indesiderati sono per lo più legati all’attività antiistaminica (sonnolenza, sedazione e aumento ponderale). 5HT 2A

Incidence of weigth gain Not clinically weight gain Study Drugs Incidence of weigth gain Fava et al. (2000) FLX 6.8% SRT 4.2% Colonna et al. (2005) CIT 3.9% - 6.6% PXT 25.5% Claghom et al. (1996) FVX Not clinically weight gain ESC 1.1% Gentile et al. (2000) VEN Moderate weight gain Nelson et al. (2006) DUL 10.8% Montgomery et al. (1996) MIR 18.3% Alcuni recenti studi controllati hanno valutato la tollerabilità, sicurezza ed efficacia terapeutica degli antidepressivi (principalmente SSRI e TCA) in popolazioni affette da vari tipi di patologie somatiche, anche di gravità rilevante. I risultati di questi studi evidenziano come gli SSRI siano in genere sicuri e ben tollerati in soggetti con cardiopatia ischemica (sia acuta che cronica), con demenza (in particolare Malattia di Alzheimer), nel post-stroke e nel Morbo di Parkinson. Il profilo di tollerabilità e sicurezza degli SSRI in questi pazienti è risultato significativamente più favorevole di quello dei TCA. Anche se gli studi richiedono ulteriori conferme ed un’estensione ad altri tipi di patologie organiche, gli SSRI devono essere considerati attualmente gli antidepressivi di prima scelta nei pazienti “fragili”.

Meccanismi d’azione Aumento di peso farmaco-indotto è spesso preceduto da un aumento dell’ appetito, in particolare per cibi dolci e grassi ("craving charboidrate“) Variazione nel metabolismo basale che, se mantenuta per un periodo prolungato, può avere un notevole impatto sul peso corporeo In pazienti affetti da depressione grave è stato riscontrato un aumento della secrezione notturna di leptina.

Meccanismi d’azione-2 Il sistema serotoninergico è coinvolto nel promuovere il senso di sazietà e nell’indurre perdita di peso: i recettori 5-HT1 e 5-HT2 sono coinvolti, ma il loro contributo rimane poco chiaro e l'aumento di peso che si verifica durante il trattamento a lungo termine con SSRI non può essere spiegato da questo concetto (De Vry e Schreiber, 2000).

Grazie per l’attenzione!