Problemi gestionali della terapia con statine in medicina generale SAVERIO GENUA medico di assistenza primaria Presidente SIMG Avellino responsabile formazione COOP.I.MED.

Distribuzione livelli del colesterolo LDL per anno la colesterolemia della popolazione di questo paese si è sensibilmente e omogeneamente ridotta, grazie anche a un uso appropriato dei farmaci (Fig. 1) ed è un fatto di estrema importanza se consideriamo che per ogni riduzione della colesterolemia LDL di circa 39 mg/dl (1 mmol/l) si assiste a una riduzione del rischio relativo di morte per malattia coronarica del 20% circa, indipendentemente dai livelli lipidici iniziali 1. È per questi motivi, che al di là di qualsiasi ulteriore ragionamento clinico e/o scientifico, consideriamo questa circostanza una straordinaria occasione di ricerca sul campo. L’estensione al rischio moderato della rimborsabilità delle statine (memori del fatto che la maggior parte degli eventi CV avvengono proprio in questa fascia di soggetti) offre di fatto una straordinaria opportunità di intervento sulla salute della popolazione e sulla prevenzione cardiovascolare.

costo/mese prevenzione RCG diminuzione indicativa LDL in %  costi medi mensili statine prezzi Mar_12/conf. costo/mese prevenzione RCG diminuzione indicativa LDL in % C10AA01 SIMVASTATINA   28CPR RIV 20MG 5,64 6,04 32% 28CPR RIV 40MG 8,82 9,45 37% C10AA05 ATORVASTATINA 30CPR 10MG 6,23 30CPR 20MG 11,22 43% 30CPR 40MG 14,02 49% C10AA03 PRAVASTATINA 10CPR 20MG 1,41 4,23 24% 14CPR 40MG 7,36 15,77 29% C10AA07 ROSUVASTATINA 28CPR RIV 5MG 22,49 24,10 38% 28CPR RIV 10MG 27,35 29,30 41,36 44,31 48% 43,09 46,17 53% C10AA04 FLUVASTATINA 14CPS 40MG 11,56 24,77 27% 28CPR 80MG R.P. 11,64 12,47 36% C10AA02 LOVASTATINA 30CPS 20MG 16,25 30CPS 40MG C10BA02 EZETIMIBE + SIMVASTATINA 30 CPR 10 MG + 10 MG 60,02 30 CPR 10 MG + 20 MG 62,53 47%-57%* 30 CPR 10 MG + 40 MG 64,55 52%-62%* C10AX09 EZETIMIBE 30 CPR 10 MG 50,04 Si sottolinea che gli importi sono stati imputati per singolo dosaggio partendo dal presupposto che la posologia sia di 1 compressa al giorno. Questo significa che per confrontare i diversi principi attivi si dovrà tener conto anche dell’efficacia attesa con i diversi dosaggi e quindi dei target terapeutici da ottenere (percentuale di riduzione di LDL) in funzione del Rischio Cardiovascolare Globale. Si specifica, inoltre, che in caso di un farmaco con due prezzi diversi, il valore costo/terapia viene calcolato in base alla specialità maggiormente prescritta. * L'Ezetimibe associata alla statina, incrementa del 15- 25% la percentuale di riduzione delle LDL della statina corrispondente. Fonte: L.G. RCCV ASLMI1.

Premettendo che la nota 13 è attualmente in corso di revisione alla luce del dibattito scientifico in atto, la Commissione Consultiva Tecnico Scientifica per la valutazione dei medicinali (CTS) nel corso della riunione del 6 e 7 dicembre 2011 ha ritenuto opportuno chiarire alcuni dubbi di interpretazione per i quali sono pervenute specifiche richieste di chiarimento. Rimborsabilità degli omega 3: La nota 13 riguarda i farmaci per il trattamento delle iperlipidemie e pertanto non si applica alla prescrivibilità degli omega 3 nell’indicazione “prevenzione secondaria nei soggetti con pregresso infarto miocardico”. Pertanto solo per questa specifica indicazione attualmente rimborsata dal SSN, gli omega 3 possono essere prescritti al di fuori del campo di applicazione della nota, non richiedendo alcuna specificazione da parte del medico nella ricetta. Ezetimibe in monoterapia: Si precisa che, nei pazienti intolleranti alle statine, l’ezetimibe è rimborsabile in monoterapia. Associazione fissa ezetimibe + statina: Dove indicata, l’associazione ezetimibe + statina è rimborsata sia in forma estemporanea sia nelle formulazioni di associazione fissa. Fibrati nell’insufficienza renale cronica: In questa indicazione i fibrati non sono rimborsati. L’incongruenza della citazione nel testo esplicativo sarà corretta nel corso della revisione. Fa quindi fede quanto scritto nel box. Omega 3 nelle iperlipidemie da farmaci: Anche in questo caso fa fede quando scritto nel box. Classificazione delle dislipidemie familiari: L’incongruenza sarà corretta nel corso della revisione. Per il momento si chiarisce che il trattamento è comunque lo stesso sia per le ipercolesterolemie (sia autosomiche dominanti che recessive) che per la ipercolesterolemia familiare monogenica. Definizione del rischio moderato: Si precisa che rientrano in questa categoria i pazienti ipercolesterolemici che presentano 2 o più fattori di rischio maggiori (fa fede la tabella 1). By-pass aorto-coronarico: Nella categoria “malattia coronarica” deve essere considerato anche il by-pass aorto-coronarico.

QUALI SONO I PROBLEMI PRINCIPALI NEL MANAGEMENT DEI PAZIENTI DISLIPIDEMICI ? 1. APPROPRIATEZZA Vi sono pazienti che assumono terapia in assenza di indicazioni? 2. ADEGUATEZZA Vi sono pazienti che non assumono terapia in presenza di indicazioni? 3. ADERENZA Vi sono pazienti che non assumono terapia con sufficiente continuità? 4. TARGET Vi sono pazienti che non raggiungono gli obiettivi terapeutici proposti?

Vi sono pazienti che assumono terapia in assenza di indicazioni? 1. APPROPRIATEZZA Vi sono pazienti che assumono terapia in assenza di indicazioni? ERRATA DIAGNOSI DI PATOLOGIE CHE DETERMINANO ALTO RISCHIO CV dislipidemie familiari (?) RISCHIO CV GLOBALE LIEVE; in Italia, la prevalenza stimata dei soggetti ad “alto rischio” in prevenzione primaria meritevoli di statine è superiore a 2.700.000 c) PRESCRIZIONE IN PRESENZA DI VALORI DI COLESTEROLO TOTALE O LDL CHE NON RICHIEDONO L’USO DI FARMACI se ci basiamo sul colesterolo totale rilevato prima della prescrizione, meno del 2% dei pazienti ha valori < 190 mg/ dl (SIMG-SEFAP, dati on file); anche in questo caso la prescrizione inappropriata sembra essere assolutamente marginale.

19-20 PZ/AFFETTI/MMG IPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIARE 1 su 1000 TIPO PREVALENZA RISCHIO ELEMENTI DIAGNOSTICI IPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIARE 1 su 1000 VASCULOPATIA PANCREATITE TG > 200 mg/dl Anamnesi familiare di ipertrigliceridemia IPERCOLESTEROLEMIA MONOGENICA 1 su 500 CHD in età media Xantomi C-LDL >200 mg/dl C-LDL >200 mg/dl in un familiare di I grado e/o Xantomatosi tendinea Anamnesi familiare di CHD precoce (prima dei 55 anni U prima dei 60 anni D) IPERLIPIDEMIA COMBINATA 1 su 100 CHD C-LDL >160 mg/dl Anamnesi familiare di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia e/o Anamnesi personale di ATS precoce PZ/AFFETTI/MMG 19-20

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE ALGORITMO DIAGNOSTICO STORIA FAMILIARE PUNTEGGIO CHD o vasculopatia precoce familiari 1° grado 1 C-LDL > 95° percentile familiari 1° grado 2 XANTOMI e/o ARCO CORNEALE familiari 1° grado FIGLI < 18 ANNI con COLESTEROLEMIA > 95° PERCENTILE STORIA PERSONALE Malattie vascolari e coronariche precoci Malattie cerebrali o vascolari periferiche precoci ESAME FISICO Xantomi 6 Arco corneale COL-LDL >320 mg/dl 8 COL-LDL >250-319mg/dl 5 COL-LDL >193-249mg/dl 3 COL-LDL >155-192mg/dl Diagnosi clinica di IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE >= 4 Filippi A. et al. “La diagnosi delle principali dislipidemie familiari in Medicina Generale” SIMG, Pacini Editore; 2005

CALCOLO APPLICABILITA' NOTA 13 AIFA Tratto dalle linee guida della European Society of Hypertension (ESH) 2007 e 2009, dalle linee guida del National Cholesterol Expert Panel (NCEP) 2004 riassunte nell' Adult Treatment Panel III (ATP III) e dalle Linee Guida ESC/EAS 2011 per il trattamento delle dislipidemie.

Il paziente in esame presenta: RISCHIO CARDIOVASCOLARE: Moderato FATTORI DI RISCHIO: Eta' avanzata. Ipertensione arteriosa (o terapia antipertensiva in atto). sindrome dismetabolica TIPO DI DISLIPIDEMIA: Ipercolesterolemia Poligenica. LDL (mg/dl): 174 TARGET TERAPEUTICO: Portare il colesterolo LDL a valori inferiori a 130 mg/dl Filtrato Glomerulare: 119 Funzione Renale: Funzione renale normale CONCLUSIONI: Nota 13 applicabile per Ipercolesterolemia Poligenica. Farmaci di prima scelta: statine di primo livello (Simvastatina 10-20-40 mg, Pravastatina, Lovastatina, Fluvastatina). Farmaci di seconda scelta: statine di secondo livello (Simvastatina 80 mg, Atorvastatina, Rosuvastatina). Nei pazienti che siano intolleranti alla dose ottimale di statina per il conseguimento del target terapeutico, e' rimborsato il trattamento aggiuntivo con ezetimibe. N.B.: Le conclusioni sopra riportate sono valide se i dati del paziente sono stati raccolti dopo un periodo di 3 mesi di congrua dieta ipolipemica.

Il paziente in esame presenta: Rischio Cardiovascolare: Molto elevato Fattori di rischio: Malattia coronarica. Eta' avanzata. Abitudine al fumo. Ipertensione arteriosa (o terapia antipertensiva in atto). Anamnesi familiare positiva per malattia cardiovascolare precoce. sindrome dismetabolica Tipo di dislipidemia: Iperlipemia Combinata Familiare o FCH. LDL (mg/dl): 174 Target terapeutico: Portare il colesterolo LDL a valori inferiori a 70 mg/dl Filtrato Glomerulare: 119 Funzione Renale: Funzione renale normale CONCLUSIONI:Nota 13 applicabile per Iperlipemia Combinata Familiare o FCH. Farmaci di prima scelta: statine di secondo livello (Simvastatina 80 mg, Atorvastatina, Rosuvastatina). N.B.: Le conclusioni sopra riportate sono valide se i dati del paziente sono stati raccolti dopo un periodo di 3 mesi di congrua dieta ipolipemica.

Vi sono pazienti che non assumono terapia in presenza di indicazioni? ADEGUATEZZA Vi sono pazienti che non assumono terapia in presenza di indicazioni? IN PREVENZIONE PRIMARIA Con l’uso dell’algoritmo del progetto “Cuore” (www.cuore.iss.it), realizzato con dati della popolazione italiana, si identificano come ad “alto rischio” un numero decisamente inferiore di soggetti rispetto al Framingham. I pazienti ad alto rischio, inoltre, presentano generalmente almeno un fattore di rischio discretamente elevato (età, pressione arteriosa, colesterolo) o facilmente identificabile (fumo, ipertensione in trattamento) e quindi difficilmente dovrebbero sfuggire all’attenzione del medico. Per questo motivo dovrebbe essere improbabile che, almeno in futuro, un significativo numero di pazienti con rischio elevato non venga riconosciuto e non riceva prescrizione di statine. Una possibile eccezione può essere rappresentata da soggetti giovani con dislipidemie familiari non diagnosticate (soprattutto l’iperlipidemia familiare combinata), dato che, in questi casi, l’algoritmo “Cuore” (ed altri) possono stimare una probabilità di eventi CV non elevata

Vi sono pazienti che non assumono terapia in presenza di indicazioni? ADEGUATEZZA Vi sono pazienti che non assumono terapia in presenza di indicazioni? IN PREVENZIONE SECONDARIA Lo studio europeo EURASPIRE*, realizzato in centri cardiologici di secondo livello, ha mostrato che meno del 60% dei soggetti dimessi dopo infarto miocardico ricevono statine *EURASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001;22:554-72.

Anno 2005

Anno 2005

DISPENDIO DI RISORSE MANCATO RAGGIUNGIMENTO DEGLI OBIETTIVI 3. ADERENZA Vi sono pazienti che non assumono terapia con sufficiente continuità? compliance dello studio HPS (Heart Protection Study) : l’assunzione media era di circa l’84% di quanto prescritto. MANCATO RAGGIUNGIMENTO DEGLI OBIETTIVI DISPENDIO DI RISORSE una compliance inferiore rispetto a quella ottenuta negli studi clinici può non garantire la riduzione di eventi attesa, con la conseguenza di non proteggere adeguatamente i pazienti o, in caso di assunzioni sporadiche o assolutamente inadeguate, di non proteggerlo per nulla, pur in presenza di costi a carico della collettività

Uno studio condotto in Umbria * (40.000 soggetti in trattamento con statine seguiti per 4 anni) il 12,8% dei pazienti poteva essere definito come “persistente” nell’uso del farmaco meno della metà aveva un rinnovo della prescrizione negli anni successivi all’inizio della terapia * Abraha I, Montedori A, Stracci F, Rossi M, Romagnoli C. Statin compliance in the Umbrian population. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:659-61. Negli USA la situazione appare di poco migliore: studiando soggetti che necessitano di anti-dislipidemici ed anti-ipertensivi (situazione frequente nella pratica clinica), uno studio** ha mostrato che, nell’arco di un solo anno, la persistenza in terapia (prescrizione dell’80% della dose teorica) si riduce al 35,8% ** Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA, Tierce JC, Collins RS, Battleman DS, et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 2005;165:1147-52.

FATTORI CHE INFLUENZANO LA COMPLIANCE nell’assunzione delle statine Migliore continuità Peggiore continuità Presenza di patologia cardiovascolare nota o diabete mellito Prevenzione primaria Età più avanzata Età più giovane Co-pagamento del farmaco Controlli più frequenti Prescrizione del farmaco alla dimissione ospedaliera Mancata prescrizione del farmaco alla dimissione ospedaliera Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA, Tierce JC, Collins RS, Battleman DS, et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 2005;165:1147-52. Schultz JS, O’Donnell JC, McDonough KL, Sasane R, Meyer J. Determinants of compliance with statin therapy and lowdensity lipoprotein cholesterol goal attainment in a managed care population. Am J Manag Care 2005;11:306-12. Muhlestein JB, Horne BD, Bair TL, Li Q, Madsen TE, Pearson RR, et al. Usefulness of in-hospital prescription of statin agents after angiographic diagnosis of coronary artery disease in improving continued compliance and reduced mortality. Am J Cardiol 2001;87:257-61.

TARGET Vi sono pazienti che non raggiungono gli obiettivi terapeutici proposti? La riduzione di eventi CV dimostrata negli studi – razionale scientifico alla base di ogni prescrizione – è stata ottenuta a fronte di una riduzione media di colesterolo totale del 20-30% (30-35% circa per colesterolo LDL) Livelli di rischio NCEP II 1993 NCEP III 2001 Update 2004 Soglia Obiettivo Non più di un fattore >=190 <160 2 o più fattori >=160 <130 >=160 (rischio <10%) >=160 (rischio >20%) CHD >=130 <100 >=100 <70 Prevalenza in USA 12 milioni 36 milioni 43 milioni Le linee guida * indicano per i pazienti ad alto rischio un obiettivo di colesterolo LDL < 100 mg/dl, con la possibilità di ulteriori riduzioni (< 70 mg/dl) in caso di rischio particolarmente elevato (HPS PROVE-IT e TNT) * De Backer G, Ambrosiani E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601-10.

I livelli di colesterolo LDL sono identificati dalla letteratura (ATP III) come target primario degli interventi ipocolesterolemizzanti e permettono di individuare tre categorie di rischio: CHD accertata o segni e sintomi di ATS extracoronarica Diabete mellito Due o più fattori di rischio con rischio a 10 anni > 20% Due o più fattori di rischio Meno di due fattori di rischio

STUDIO GREACE Patologie note % pazienti a target INFARTO MIOCARDICO 42.6% ANGINA PECTORIS 39.4% ICTUS/TIA 34.3% STUDIO GREACE * Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, Athyrou VV, Symeonidis AN, Basayannis EO, et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus “usal care” in secondary coronary heart disease prevention. Curr Med Research Opin 2002;18:220-8. Uno studio ** che ha coinvolto 17 medicine di gruppo inglesi ha riscontrato che poco più della metà dei pazienti trattati scendeva a valori di colesterolo totale < 190 mg/dl; ** Hippisley-Cox J, Cater R, Pringle M, Coupland C. Cross sectional survey of effectiveness of lipid lowering drug in reducing serum cholesterol concentration in patients in 17 general practices. BMJ 2003;326:689.

CRITICITÀ Carente registrazione dei livelli lipidici Difficoltà nell’individuare le dislipidemie familiari Mancato incremento posologico in caso di non raggiungimento del target Inadeguata compliance Carenze al momento della dimissione ospedaliera

COOP.I.MED. Uno studio * che ha coinvolto 17 medicine di gruppo inglesi ha riscontrato la difficoltà ad utilizzare il colesterolo LDL come riferimento, a causa della mancata disponibilità del dato, l’insufficiente registrazione dei risultati di laboratorio: solo il 40% dei pazienti con prescrizione di statine presentava una registrazione in cartella dei valori di colesterolo totale prima e dopo la prescrizione stessa. * Hippisley-Cox J, Cater R, Pringle M, Coupland C. Cross sectional survey of effectiveness of lipid lowering drug in reducing serum cholesterol concentration in patients in 17 general practices. BMJ 2003;326:689.

http://www.simg.it/documenti/aree_cliniche/Cardiovascolare/supporti/ITER%20GESTIONALE%20DELLE%20DISLIPIDEMIE%20ALLA%20LUCE%20DELLA%20NUOVA%20NOTA%2013%20AIFA_ufficiale%2030%20Luglio%202011.pdf

http://www.torrinomedica.it/studio/download/VerificaNote.zip

http://www.simg.it/documenti/aree_cliniche/Cardiovascolare/supporti/ITER%20GESTIONALE%20DELLE%20DISLIPIDEMIE%20ALLA%20LUCE%20DELLA%20NUOVA%20NOTA%2013%20AIFA_ufficiale%2030%20Luglio%202011.pdf STEP 1: Il paziente assume farmaci che inducono iperlipidemia? (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi) Se lo stile di vita non si rivela sufficiente a mantenere i valori di colesterolemia e trigliceridemia entro i limiti e non sia possibile sospendere o sostituire (come quasi sempre in questi casi) i farmaci implicati, utilizzare: eventuale associazione con gli omega 3 se ipertrigliceridemia

STEP 2: il paziente ha un’ insufficienza renale cronica? (sono esclusi i soggetti con GFR < 15 ml/min o in dialisi) Per i soggetti con: - IRC in stadio 3-4 (GFR < 60ml/min, ma non ancora in trattamento sostitutivo della funzione renale) GFR > 60 ml/min ma con proteinuria dosabile Si attuano i seguenti interventi se (nonostante la dieta): L’obiettivo terapeutico in questi casi è: LDL < 100 mg\dl LDL < 70-80 mg\dl se eventi CV o diabete

STEP 3: Escludere, sospettare o diagnosticare una dislipidemia familiare In tutti questi pazienti l’obiettivo primario della terapia è di portare la colesterolemia o trigliceridi a valori più bassi possibile con l’uso dei seguenti farmaci in base al tipo di dislipipidemia familiare:

STEP 4: Se tutte e tre le situazioni precedenti sono state escluse (escludere in aggiunta l’ipotiroidismo), in presenza di dislipdemia (→Ipercolesterolemia poligenica) effettuare una valutazione del RCV del paziente sulla base della seguente tabella (coi rispettivi farmaci utilizzabili, se fallimento dello stile di vita seguito per almeno 3 mesi)

Chiarimenti AIFA nota 13 (CTS 6-7 12.2011) Rimborsabilità degli omega 3 prevenzione secondaria nei soggetti con pregresso infarto miocardico FASCIA A senza nota 13 nelle iperlipidemie da farmaci FASCIA C Ezetimibe in monoterapia pazienti intolleranti alle statine FASCIA A Associazione fissa ezetimibe + statina Dove indicata sia in forma estemporanea sia nelle formulazioni di associazione fissa Fibrati nell’insufficienza renale cronica Definizione del rischio moderato rientrano in questa categoria i pazienti ipercolesterolemici che presentano 2 o più fattori di rischio maggiori By-pass aorto-coronarico Nella categoria “malattia coronarica” deve essere considerato anche il by-pass aorto-coronarico.