IL LABORATORIO DEVE RISPONDERE ALLE SEGUENTI DOMANDE il risultato dell’analisi modifica l’atteggiamento del clinico nei confronti del paziente? questo cambiamento del clinico modifica il trattamento (chirurgico, medico, consulto o nessuna terapia) ? questo cambiamento nel trattamento influenza il risultato in termini di sopravvivenza, malattia o riduzione dei costi della cura?

CONCETTI DI: SENSIBILITA' SPECIFICITA' VALORE PREDITTIVO

SENSIBILITA’ DI UN ESAME DIAGNOSTICO % di risultati POSITIVI in persone che HANNO la malattia IDEALE analisi positiva in tutte le persone malate

SPECIFICITA’ DI UN ESAME DIAGNOSTICO % di risultati NEGATIVI in persone che NON HANNO la malattia IDEALE analisi negativa in tutte le persone sane

sensibilità e specificità se la malattia è presente quale probabilità c’è che il risultato del test sia anormale (positivo) ? se la malattia non è presente quale probabilità c’è che il risultato del test sia normale (negativo)?

SENSIBILITÀ O POSITIVITÀ NELLA MALATTIA SENSIBILITA’’ di un test = % di veri positivi in persone ammalate IDEALE:analisi positiva in tutti gli ammalati 100% sensibilità

SPECIFICITA’ O NEGATIVITÀ’ NELLA SALUTE SPECIFICITA’ di un test = % di veri negativi in persone sane IDEALE: analisi negativa in tutti i sani 100% specificità

SENSIBILITA’ - SPECIFICITA’ - PREVALENZA

SENSIBILITA’ - SPECIFICITA’ - PREVALENZA RISULTATO DELLE ANALISI SENSIBILITA’ : a (veri positivi) a +c (tutti malati) PREVALENZA: a + c ( malati ) . a + b + c + d ( tutti sani + malati) SPECIFICITA’: d ( veri negativi) . . b + d (tutti quelli senza malattia )

SENSIBILITA’ - SPECIFICITA’ - PREVALENZA RISULTATO DELLE ANALISI SENSIBILITA’ : ( a) 160 = 0.80 ( a)160+(c)40 PREVALENZA: (a) 160 +( c) 40. . = 0.20 (a)160+(b) 80+(c)40+(d) 720 SPECIFICITA’: (d) 720 . = 0.90 (b) 80 + (d)720

SCELTA DEGLI ESAMI IN BASE A SPECIFICITA’ E SENSIBILITA’ PER CONFERMARE SOSPETTO DIAGNOSTICO ALTA SPECIFICITA’ NEGATIVI SICURI PER SCREENING O ESCLUDERE IPOTESI DIAGNOSTICA ALTA SENSIBILITÀ’ POSITIVI SICURI

SCELTA DEGLI ESAMI IN BASE A SPECIFICITA’ E SENSIBILITA ALTA SPECIFICITA’ ( - negativo in sani) malattia seria non curabile importante sapere che non si è affetti FALSI POSITIVI trauma psichico ALTA SENSIBILITA’ ( + positivo in malati) malattia grave curabile mai mancarla FALSI POSITIVI nessun problema

probabilità di avere una malattia ALTA POSITIVO conferma negativo non esclude BASSA positivo non aiuta a confermare NEGATIVO esclude

ANALISI DEI COSTI NELLE SCELTE DI ANALISI prendere coscienza da parte del clinico dell’aspetto economico assieme alla sensibilità, specificità etc è utile per gerarchizzare la sequenza di analisi valutare l’impatto dei falsi positivi nei pannelli multipli: ripetizione di esami o test di conferma L’ALTO COSTO DELLE ANALISI A BASSO COSTO

COSTO DEI FALSI POSITIVI O DELL’INACURATEZZA farmaci ripetizioni di analisi aumento dei premi assicurativi valori psicologici ed umani dovuti all’errore ALL’INTERNO DELL’OSPEDALE ripetizioni delle analisi ALL’ESTERNO DELL’OSPEDALE costi elevati per esami di conferma ospedalizzazione inutile (a volte dannosa)

AL CLINICO INTERESSANO SOPRATTUTTO VALORI PREDITTIVI Variano per uno stesso esame da una popolazione all’altra a seconda della prevalenza della condizione ricercata. AL CLINICO INTERESSANO SOPRATTUTTO I VALORI PREDITTIVI Note la specificità, sensibilità e prevalenza della condizione in esame si possono calcolare i valori predittivi la prevalenza può variare a seconda che si operi in ambulatorio (o reparto) di medicina generale ambulatorio (o reparto) specialistico

EFFETTO dell’INCIDENZA sul VALORE PREDITTIVO

VALORE PREDITTIVO DI UN ESAME DIAGNOSTICO definisce la percentuale di risultati positivi che sono realmente positivi VARIA con sensibilità % positivi veri specificità % negativi veri incidenza malati nella popolazione

ANALISI AMBULATORIALE PER DIAGNOSI DI TUMORE DELL’INTESTINO SENSIBILITA’ = 95% 0.95 SPECIFICITA’ = 95 % 0.95 PREVALENZA 0.005 FREQUENZA DI TUMORI NELLA POPOLAZIONE ESAMINATA 5 CASI SU 1000 VALORE PREDITTIVO SENSIBILITA’ X PREVALENZA . = 0.087 TEST POSITIVO (SENS X PREV) + ( 1 - SPECIF) X ( 1- PREV) VALORE PREDITTIVO SPECIFICITA’ X (1 - PREVALENZA) = 0.99 TEST NEGATIVO (SPEC. X (1 - PREV)) +(( 1 - SENS) X PREV) VALORE PREDITTIVO PERCENTUALE DEI RISULTATI POSITIVI CHE SONO REALMENTE POSITIVI E DEI NEGATIVI CHE SONO REALMENTE NEGATIVI

CARATTERISTICHE DELL’ANALISI ACCOPPIATE CON LA STIMA DELLA PROBABILITA’ DI AVERE UNA DETERMINATA MALATTIA PRIMA DI SAPERE IL RISULTATO DELL’ANALISI

RAPPORTO DI VEROSIMIGLIANZA (Likelihood Ratio) la misura del potere discriminatorio di un analisi la probabilità che un analisi sia positiva in una persona ammalata confrontata con la probabilità che sia positiva in una persona sana sensibilità / (1-specificità) POSITIVA (1-sensibilità) / specificità NEGATIVA rapporto maggiore di 1.0 = probabilità della malattia rapporto inferiore ad 1.0 abbassa probabilità di malattia

CONTROLLI MEDICO STRUMENTALI SULLE PERSONE SANE NON DANNEGGIARE = sicurezza della metodica SENSIBILITA’ = abilità ad identificare i veri malati SPECIFICITA’ = abilità ad identificare i veri sani

CRITERI PER VALUTARE L’UTILITA’ DEI TESTS DIAGNOSTICI DI SCREENING Il test individua malattie non diagnosticabili se non dopo lungo tempo? Come correla il tests con il solo giudizio clinico? La diagnosi precoce influenzerà favorevolmente lo stato del paziente? Quale è il rischio, il costo,l’efficacia e l’efficienza della terapia in uno stadio iniziale della malattia? Quale l’impatto di una diagnosi precoce sullo stato di benessere psicologico?

CRITERI PER VALUTARE L’UTILITA’ DEI TESTS DIAGNOSTICI DI SCREENING Quali costi per esami risultanti da una diagnosi errata? Quali costi e rischi indotti da ulteriori valutazioni diagnostiche? Quali costi e rischi indotti da un trattamento errato? Quali conseguenze non mediche conseguenti ad una etichetta diagnostica errata? I potenziali benefici del test superano i costi ed i rischi?

PER UN FATTORE DI RISCHIO SCREENING PER UNA MALATTIA il paziente ha la malattia senza saperlo il medico non rileva sintomi il laboratorio rileva la malattia in atto PER UN FATTORE DI RISCHIO il paziente non ha la malattia il medico non rileva sintomi il laboratorio rivela costituenti che possono predire se in futuro si svilupperà la malattia

RAZIONALE DI UN ESAME DI SCREENING Struttura o natura dell’analita Che essa comporti uno stadio presintomatico evidenziabile Che la malattia ricercata abbia una prevalenza importante Che esistano, per evidenzairla, esami validi ed accettabili in termini di rischio, costo e disagio per il paziente Che il trattamento a livello della fase presintomatica riduca la mortalità e morbidità rispetto al trattamento iniziato in uno stadio successivo Che vi siano risorse necessarie per il trattamento dei soggetti positivi

MALATTIA NOTA - CURABILE COSTO PROPORZIONALE AL BENEFICIO

SCREENING BIOCHIMICO MIRATO SERVE PER SCOPRIRE MALATTIE LATENTI O INCIPIENTI DEVE PERMETTERE TRATTAMENTO EFFICACE A COSTI BASSI SE DIAGNOSI TARDIVA - SPESSO INCURABILE A COSTI ALTI CONDIZIONI ESSENZIALI TERAPIA EFFICACE TECNICA DIAGNOSTICA PRECISA POPOLAZIONE A RISCHIO BEN IDENTIFICATE PROBLEMA SOCIO SANITARIO SIGNIFICATIVO

PREVALENZA DI ALCUNE MALATTIE NEONATALI PER CUI E’ INDICATO SCREENING BIOCHIMICO 1 su 2.000 per FIBROSI CISTICA 1 su 8.000 per IPOTIROIDISMO 1 su 40.000 per GALATTOSEMIA 1 su 6.000- 20.000 per FENILCHETONURIA

RACCOMANDAZIONI PER L’USO DI PROFILI BIOCHIMICI PRE- AMMISSIONE IN OSPEDALE 1.1 profili biochimici non SONO indicati per screening routinari in adulti asintomatici prima dell’ammissione in Ospedale IN MOLTI CASI LA TECNOLOGIA CORRENTE NON PERMETTE DI ORDINARE SELETTIVAMENTE LE ANALISI COME SUGGERITO DALL’AM. COLL. PHIS.

RACCOMANDAZIONI PER L’USO DI PROFILI BIOCHIMICI SCREENING AMBULATORIALE profili generici non indicati per screening routinari in adulti asintomatici solo alcuni componenti: GLICEMIA-COLESTEROLO-CREATININA(con o senza Azotemia) PRE- AMMISSIONE IN OSPEDALE profili generici non indicati routinariamente per ammissioni elettive in Ospedale componenti specifici in pazienti selezionati

RACCOMANDAZIONI PER L’USO DI PROFILI BIOCHIMICI SCREENING AMBULATORIALE 1.1 profili biochimici non indicati per screening routinari in adulti asintomatici 1.1.1 Componenti specifici dei profili biochimici non indicati per screening 1.1.1.1. calcemia 1.1.1.2. fosfatasi alcalina 1.1.1.3. ac.urico 1.1.1.4. sodio 1.1.1.5. potassio 1.1.1.6. cloro 1.1.1.7. GOT 1.1.1.8. LDH

RACCOMANDAZIONI PER L’USO DI PROFILI BIOCHIMICI SCREENING AMBULATORIALE 1.2 Componenti specifici dei profili biochimici che possono essere indicati per screening routinari in adulti asintomatici 1. 2 . 1 GLICEMIA 1. 2 . 2 COLESTEROLO 1. 2. 3 CREATININA (+ - azotemia)

PROCESSO DECISIONALE NELLA PRATICA CLINICA REVISIONE DELLE PROBABILITÀ CON IL TEOREMA DI BAYES

Transaminasi (U/L) Controlli “sani” 12, 15, 21, 27, 31, 38, 46, 54 Pazienti 42, 45, 58, 65, 73, 89, 96, 105

TEOREMA DI BAYES Il teorema di Bayes viene definito il teorema delle probabilità a posteriori… …infatti la conoscenza del realizzarsi di un particolare evento condizionante… …può modificare la probabilità a priori di un altro evento… …aumentandone o riducendone il valore iniziale. SINTOMO SEGNO TEST DI LABORATORIO MALATTIA

Applicazioni del teorema di Bayes in medicina La formulazione di diagnosi: in questo caso l’evento A1, A2, A3, …, Ak, sono tutte le possibili diagnosi, mutuamente esclusive, che corrispondono ad un complesso di sintomi, evento B. E’ indispensabile conoscere a priori: la probabilità di avere quei sintomi B dato che si ha la malattia A1; la probabilità di avere la malattia A1 (prevalenza della patologia).

Applicazioni del teorema di Bayes in medicina Gli screenings: il teorema di Bayes permette di determinare il valore predittivo positivo di un test di screening. E’ indispensabile conoscere a priori: la specificità (capacità di trovare i soggetti veramente negativi tra i sani); la sensibilità (capacità di indicare come positivi soggetti che sono malati); la prevalenza della patologia.

Consideriamo una donna di 25 anni che presenta disuria. ESEMPIO Quando interpreta il risultato di un test, il medico converte una probabilità pre-test o a priori di malattia nella corrispondente probabilità post-test o a posteriori. Un medico deve utilizzare il suo miglior giudizio, derivato da tutti i dati clinici disponibili, per stabilire valori ragionevoli di tali probabilità. Consideriamo una donna di 25 anni che presenta disuria. Presumiamo che il medico pensi che la probabilità di una Infezione delle Vie Urinarie (IVU) sia moderatamente bassa (30%) sulla base dell'anamnesi e dell'esame obiettivo della paziente. Prima di inviare l'urina della paziente all'esame microscopico del sedimento e alla coltura, il medico esegue un test con stick per l'esterasi leucocitaria, che presenta un risultato positivo. Per determinare la probabilità a posteriori di una IVU, il medico deve conoscere la sensibilità e la specificità del test, in questo caso 71% e 85%, rispettivamente.

Ovvero Ovvero

Interpretazione di un risultato del test per l'esterasi leucocitaria in una donna con 30% di probabilità a priori di una IVU, simulante una coorte di 100000 donne con le stesse caratteristiche. Presumiamo che il medico pensi che la probabilità di una IVU sia moderatamente bassa (30%) sulla base dell'anamnesi e dell'esame obiettivo della paziente. Prima di inviare l'urina della paziente all'esame microscopico del sedimento e alla coltura, il medico esegue un test con stick per l'esterasi leucocitaria, che presenta un risultato positivo. Per determinare la probabilità a posteriori di una IVU, il medico deve conoscere la sensibilità e la specificità del test, in questo caso 71% e 85%, rispettivamente. Pertanto, la probabilità a posteriori o rivista di IVU dopo un risultato positivo al test dell'esterasi leucocitaria è del 67%, il che rende la diagnosi più probabile che non probabile. Se il risultato al test fosse negativo, delle 68200 donne con risultato negativo al test (veri e falsi negativi), 8700 (13%) avrebbero effettivamente una IVU. Pertanto, la probabilità a posteriori o rivista di IVU dopo un risultato negativo al test dell'esterasi leucocitaria è del 13%, il che rende la diagnosi meno probabile ma ancora possibile.

Consideriamo una seconda donna con disuria e minzione frequente, ma senza perdite o irritazione vaginale; si presuma un'alta probabilità a priori di IVU, del 77%. Sebbene la sensibilità e la specificità del test non siano modificate (cioè, 71% e 85%, rispettivamente), un risultato positivo al test fa aumentare la probabilità di IVU al 94%, quasi fino alla certezza Un risultato negativo al test la riduce al 54%, ancora più probabile che non probabile. La metà superiore della tabella interpreta un risultato positivo al test dell'esterasi leucocitaria in questa donna; la metà inferiore interpreta un risultato negativo al test.

Questi esempi presumono che sia presente un semplice scenario di presenza o assenza di malattie e di positività o negatività del risultato di un test. Se la probabilità a priori di malattia viene espressa come suo odds (W), il rapporto di verosimiglianza (RV) dei risultati osservati del test può essere definito come il rapporto tra la probabilità di ottenere quel risultato nei pazienti con la malattia e la sua probabilità in quelli senza la malattia. In altre parole, il rapporto di verosimiglianza per un risultato positivo è uguale alla percentuale di veri positivi diviso la percentuale di falsi positivi. Allo stesso modo, il rapporto di verosimiglianza per un risultato negativo è uguale alla percentuale di falsi negativi diviso la percentuale di veri negativi. La formulazione odds-verosimiglianza del teorema di Bayes afferma che gli odds a posteriori di malattia sono il prodotto dell'odds pre-test (o a priori) e del corrispondente rapporto di verosimiglianza. Questa formulazione del teorema di Bayes fornisce alcuni interessanti principi intuitivi. Un rapporto di verosimiglianza > 1,0 incrementa la probabilità post-test di malattia; più grande è il rapporto di verosimiglianza, maggiore è la quantità di informazioni che fornisce il risultato positivo a un test. Un rapporto di verosimiglianza < 1,0 diminuisce la probabilità post-test di malattia; più piccolo è il rapporto di verosimiglianza, maggiore è la quantità di informazioni che fornisce il risultato negativo al test. I risultati di un test con rapporto di verosimiglianza di 1,0 non forniscono alcuna informazione e non influiscono sulla probabilità post-test di malattia. Quindi, i rapporti di verosimiglianza sono utili per comparare i test. Utilizzando i rapporti di verosimiglianza si può semplificare l'interpretazione dei risultati di test sequenziali. L'odds pre-test o a priori può essere moltiplicato per il prodotto dei rapporti di verosimiglianza che corrispondono ad ogni risultato osservato (cioè W × RVtest1 × RVtest2 × RVtest3...); la conversione degli odds post-test o a posteriori in probabilità tra un passaggio e l'altro non è necessaria.

Perché possa essere utilizzato il teorema di Bayes (o anche i termini sensibilità e specificità), ogni possibile risultato di un test diagnostico deve essere classificato come positivo o negativo. Quando un test non è di per sé di tipo binario, il laboratorio (o chiunque descriva la validità del test) stabilisce un criterio di positività tale che tutti i risultati che oltrepassano tale criterio siano definiti come positivi e viceversa. Due distribuzioni sovrapponibili di risultati sono intersecate da una linea di demarcazione o di soglia. L'area al di sotto della distribuzione dei risultati per i pazienti con malattia, che si trova a destra della demarcazione, corrisponde alla percentuale di veri positivi al test (cioè, alla sua sensibilità); l'area che si trova a sinistra della demarcazione corrisponde alla percentuale di falsi negativi. Per quanto riguarda la distribuzione dei risultati per i pazienti senza malattia, queste due aree corrispondono rispettivamente alla percentuale di falsi positivi e alla percentuale di veri negativi (cioè alla sua specificità). Per due distribuzioni sovrapponibili (p. es., pazienti con e senza malattia), lo spostamento della linea di demarcazione o di soglia influenza la sensibilità e la specificità, ma in direzioni opposte. La sensibilità e la specificità non possono essere entrambe migliorate dalla modificazione della linea di soglia, ma piuttosto solo dal cambiamento delle distribuzioni in maniera tale che ci sia una minore sovrapposizione (cioè, migliorando la discriminazione del test stesso). La relazione tra le percentuali di veri positivi e di falsi positivi a un test (per i differenti punti di demarcazione o di soglia) può essere rappresentata come una curva ROC (Receiver-Operator Characteristic). L'area al di sotto di tale curva corrisponde al potere discriminante del test.

La scelta della soglia di positività del test dipende da come deve essere utilizzato il test. La classificazione di un risultato quantitativo o graduato semplicemente in risultato positivo o negativo esclude implicitamente le informazioni su quanto il risultato osservato sia positivo o negativo. Per esempio, per livelli dell'isomero MB di creatina chinasi di 10 ng/ml e di 30 ng/ml, entrambi i livelli sono considerati positivi se la soglia è posta a 8 ng/ml. Tuttavia, il livello di 30 ng/ml ha un rapporto di verosimiglianza più elevato e pertanto fornisce più informazioni.

Il teorema di Bayes aiuta a interpretare informazioni cliniche in situazioni nelle quali esistono più di due possibilità diagnostiche (cioè, malattia presente e assente). Il ragionamento esplicito diventa sempre più importante quando il compito diagnostico diventa più complesso. I soli requisiti per l'interpretazione bayesiana consistono nel fatto che siano considerate tutte le possibilità diagnostiche e che siano loro assegnate le corrispondenti probabilità a priori, e che siano tutte mutuamente esclusive (cioè, solo una delle possibilità elencate può essere presente). Le combinazioni possono essere elencate esplicitamente. Per esempio, in una donna con disuria che può avere una IVU, una vaginite o entrambe, le possibilità diagnostiche mutuamente esclusive sono "IVU", "vaginite", "IVU e vaginite" e "nessuna delle due". Il diagramma di flusso del teorema di Bayes può facilmente fornire più di due possibilità diagnostiche. La prima serie di diagnosi mutuamente esclusive può essere estesa a tre o più diramazioni. La serie successiva può essere estesa per includere ogni possibile risultato e il numero di pazienti in ogni categoria diagnostica con ogni possibile risultato al test.

Per esempio, i livelli di troponina I cardiaca possono essere d'aiuto nella valutazione di un uomo di 59 anni con un'anamnesi positiva per diabete e ipertensione che si presenta in pronto soccorso con un dolore toracico verificatosi circa 5 ore prima. L'ECG non mostra reperti significativi. Le possibilità diagnostiche includono un infarto miocardico non-Q, un'angina instabile e una patologia non cardiaca. Il livello sierico di troponina I cardiaca può essere utile nella diagnosi differenziale. Livelli sierici di troponina I cardiaca molto elevati si osservano più spesso in pazienti con infarto del miocardio; livelli intermedi, in pazienti con angina instabile; e livelli molto bassi, in pazienti con patologie di origine non cardiaca. L'analisi matematica è utile nella quantificazione delle probabilità. Per ogni diagnosi (riga), la somma delle probabilità condizionate è del 100% poiché sono elencati tutti i risultati possibili.

Dopo una valutazione clinica (anamnesi, esame obiettivo, ECG), si presuma che la probabilità sia del 25% per l'infarto miocardico non-Q, del 70% per l'angina instabile e del 5% per patologie di origine non cardiaca. Ora si considerino tre differenti livelli di troponina I cardiaca: < 0,4 ng/ml nel primo caso, 1,0 ng/ml nel secondo caso e 3,0 ng/ml nel terzo caso. Un basso livello di troponina I riduce la probabilità di un infarto miocardico non-Q, incrementa lievemente la probabilità di un'angina instabile e incrementa in maniera consistente la possibilità di una patologia di origine non cardiaca. Un livello intermedio riduce in maniera modesta la probabilità di infarto miocardico e incrementa la probabilità di angina instabile, mentre la probabilità di una patologia non cardiaca diminuisce bruscamente. Un livello elevato di troponina I cardiaca fa aumentare la probabilità di infarto miocardico e praticamente esclude una patologia non cardiaca.