Dott. Pierpaolo Pagliacci Salute e Malattia Ruolo delle Cellule Beta nella Patogenesi del Diabete di Tipo II A cura del Dott. Pierpaolo Pagliacci

Diabete Mellito 400 milioni nel 2025 “Come l'onda d'acqua scatenata dai movimenti tellurici del fondo marino, travolge ovunque intere popolazioni inermi di fronte all'ascesa inesorabile dei livelli di glucosio nel sangue” Congresso Associazione di Diabetologia Americana 2008 • 13 milioni in Nord America • 13 milioni in America Latina • 22 milioni in Europa • 66 milioni in Asia • 8 milioni in Africa • 2 milioni in Oceania 400 milioni nel 2025

Diabete Mellito Primitivo Diabete di tipo I insulino dipendente • Insorge in età inferiore ai 30 anni • La produzione di insulina decresce rapidamente • Perdita quasi totale dell’attività delle cellule beta • Deriva probabilmente dall’insorgenza di una malattia autoimmune • Se non trattato adeguatamente conduce a coma Chetoacidosico • Necessità di instaurare una terapia insulinica sostitutiva Diabete di tipo II non insulino dipendente • Circa il 70% dei casi viene evidenziato dopo i 45 anni • Le alterazioni insuliniche avvengono nel corso degli anni • La funzione insulare è solo parzialmente compromessa • In crescita a causa dell'aumento di obesità e sedentarietà • Spesso associato ad obesità, ipertensione e dislipidemia • Sviluppo della resistenza all’insulina • Può condurre a sindrome iperosmolare non chetosica

Iperglicemia Complicanze Croniche Complicanze Infettive Formazione dei Corpi Chetonici Glicazione delle proteine Aumento del Sorbitolo Complicanze Croniche Complicanze Infettive Macroangiopatia diabetica • Diminuzione delle resistenze organiche antinfettive Microangiopatia diabetica Neuropatia Diabetica

Implicate nella patogenesi del diabete mellito di tipo I e di tipo II Cellule Beta Implicate nella patogenesi del diabete mellito di tipo I e di tipo II • Presenti nelle Isole di Langherans • Rotondeggianti od Ovali • Rappresentato circa l’1-2% del volume del pancreas Meccanismi che regolano la massa delle cellule Beta sono: Replicazione Dimensione delle singole Cellule Beta Neogenesi Apoptosi

..Nel Diabete Mellito di tipo II Aumento numero/volume Cellule Beta Compensazione delle Cellule Beta Aumento produzione di insulina Fattori Ambientali Disfunzione delle Cellule Beta Fattori Genetici Resistenza all’insulina

Meccanismi di distruzione delle Cellule Beta INSULINO RESISTENZA STRESS DELLE CELLULE BETA FATTORI GENETICI E AMBIENTALI COMPENSAZIONE AUMENTO DELLA SECREZIONE AUMENTO DELLA MASSA RUOLO D’INIZIAZIONE Stress Ossidativo/ROS Glucolipotossicità Esaurimento delle Cellule CELLULE BETA ROBUSTE CELLULE BETA SUSCETTIBILI RUOLO DI PROGRESSIONE Stress Ossidativo/ROS Formazione di Amiloide Infiammazione dell’isola Glucolipotossicità LE CELLULE SI ADATTANO DISFUNZIONE E INIZIO DT2 DISTRUZIONE DT2 CONCLAMATO

MORTE Disfunzione mitocondriale con produzione di ROS • Aumento del metabolismo del Glucosio • Aumento del metabolismo degli Acidi grassi Aumentata esposizione della cellula ai ROS Aumento del potenziale di membrana Produzione di Superossidi I livelli di espressione degli enzimi detossificanti nelle Cellule Beta sono particolarmente bassi Le Cellule Beta hanno limitate difese contro la produzione di ROS MORTE

Glucolipotossicità Azione tossica degli Acidi Grassi sui tessuti in presenza di iperglicemia Limita l’ossidazione del grasso e la relativa detossificazione Produzione di lipidi complessi alcuni dei quali citotossici La morte delle cellule aumenta a valori di glucosio elevati Riduzione dell’espressione genetica dell’insulina Coinvolta nel danneggiamento progressivo delle Cellule Beta

Formazione di Tessuto Amiloide Sostituzione progressiva della massa delle cellule Beta con le fibrille In studi post mortem Soggetti con Diabete di tipo II presentavano una riduzione dal 40 al 60% delle Cellule Beta

Disfunzione delle Cellule Beta Resistenza all’insulina Conclusioni Iperglicemia Disfunzione delle Cellule Beta Resistenza all’insulina Approccio terapeutico sperimentale: • Azione sui mitocondri • Blocco della sostituzione dell’amiloide