“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” “SCUOLA INFERMIERI A. A. 2011-2012” II^ LEZIONE Roma 21/03/2012 “Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Dr. P.L. Pompili-Dr.ssa M. Colloca-Dr. F. Grifalchi- OSPEDALE M. G. VANNINI U.O.C. MEDICINA U.O.S. ONCOLOGIA DAY-HOSPITAL  

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” PREMESSA 1 La dizione farmaci chemioterapici non è completa…..bisogna aggiungere l’aggettivo antiblastici = così si sottolinea la principale azione di questi farmaci e l’importanza esistente tra ciclo cellulare ed azione citotossica. Infatti tutti i chemioterapici antiblastici, interferendo con le varie fasi del ciclo cellulare, sono tossici su cellule in ciclo.

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” PREMESSA 2 Tuttavia la tossicità di tali farmaci si esplica non soltanto sui “blasti” cellule indifferenziate in ciclo, ma anche sulle cellule differenziate che hanno perso la capacità di dividersi.  Noi esamineremo in maniera specifica solo questa classe di farmaci e non tutti i farmaci antitumorali (farmaci ad azione ormonale, farmaci anti-angiogenetici, inibitori dei recettori per i fattori di crescita).

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” PUNTI DA ESAMINARE Classificazione dei farmaci: 1) in base alla fase del ciclo cellulare; 2) in base al meccanismo d’azione; 3) in base alla struttura chimica. Classificazioni delle tossicità: 1) in base al tempo di insorgenza; 2) tossicità d’organo; 3) rischio oncogeno dei farmaci antiblastici.

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” a) Classificazione dei farmaci: 1) in base alla fase del ciclo cellulare antracicline A) Ciclo cellulare: G1SG2M / cellule in G0 B) Fuori ciclo cellule differenziate 5FU alcaloidi CTX vinca Farmaci antiblastici: ciclo e fase specifici (antimetaboliti come Fluorouracile o 5FU, alcaloidi vinca e taxani) = interferiscono con cellule in replicazione in una fase specifica del ciclo cellulare ciclo non fase specifici (derivati del platino, antracicline) = interferiscono con cellule in replicazione indipendentemente dalla fase specifica del ciclo cellulare ciclo non specifici (agenti alchilanti come Ciclofosfamide o CTX) = esplicano un effetto anche nelle cellule in G0

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” a) Classificazione dei farmaci: 2) in base al meccanismo d’azione La conoscenza del meccanismo d’azione dei singoli farmaci antiblastici ha un’importanza notevolissima ai fini di una corretta pianificazione terapeutica Meccanismi di azione principali dei farmaci antiblastici: A) interferenza con la sintesi dei precursori di DNA e RNA (antimetaboliti come Fluorouracile o 5FU) B) reazione chimica diretta con il DNA (agenti alchilanti come Ciclofosfamide o CTX) - C) inibizione dell’enzima topoisomerasi I e II (campotecine Irinotecan, altri agenti adriamicina, mitoxantrone) D) interferenza con le strutture che presiedono alla mitosi (veleni del fuso mitotico come alcaloidi della vinca, vinorelbina, o taxani, paclitaxel e docetaxel)

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” a) Classificazione dei farmaci: 3) in base alla struttura chimica. La classificazione in base alla struttura chimica è meno frequentemente utilizzata in quanto ha una minore utilità ai fini operativi della pianificazione terapeutica ed in genere si usa la classificazione che fonde i punti 2) e 3) La classificazione che analizzeremo è la risultante della combinazione tra quella che utilizza il meccanismo d’azione e quella che si basa sulla struttura chimica dei farmaci antiblastici. Va sottolineato che uno stesso agente può esplicare la propria azione antiblastica utilizzando più meccanismi

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Caratteristiche ed uso clinico dei principali chemioterapici antiblastici Agenti alchilanti: farmaci altamente reattivi che si legano facilmente al DNA e ad alcune proteine cellulari. formano dei ponti tra i filamenti del DNA possono legarsi ad una sola catena o alle due catene del DNA (agenti alchilanti mono o bifunzionali) impediscono la duplicazione del DNA e la trascrizione di RNA. Mostarde azotate (Mecloretamina, Ciclofosfamide, Ifosfamide, Melfalan, Clorambucil); Alcansolfonati (Busulfan); Nitrosuree (Carmustina, Lomustina); Aziridine (Procarbazina); Dialchiltriazeni (Dacarbazina, Temozolamide).

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Caratteristiche ed uso clinico dei principali chemioterapici antiblastici Complessi di coordinazione del platino: l’azione citotossica è legata ad un legame stabile con il DNA dunque meccanismo di azione simile agli agenti alchilanti; reazione di platinazione e non alchilazione Cisplatino; Carboplatino; Oxaliplatino.

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Caratteristiche ed uso clinico dei principali chemioterapici antiblastici Antimetaboliti: classe di farmaci costituita da sostanze a struttura chimica analoga a quella di metaboliti normali e capaci di bloccare un sistema enzimatico Antagonisti dell’acido folico (Methotrexato, Raltitrexate);  Analoghi delle purine (6-mercaptopurina);  Analoghi delle pirimidine (5-fluorouracile, UFT, Capecitabina, Gemcitabina); Tra i vari antimetaboliti analizziamo il 5-fluorouracile

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” 5-fluorouracile Caratteristiche del chemioterapico: antimetabolita = inibitore della timidilato-sintetasi coinvolto nella sintesi della timidina (farmaco ciclo e fase specifico  agisce nella fase S); breve emivita = 8-20 minuti; utilizzato nel tumore del colon = bassa frazione di crescita e lungo tempo di raddoppiamento volumetrico del tumore Somministrazione in bolo: solo il 3% delle cellule entra in contatto con il 5FU in fase di suscettibilità Somministrazione in infusione continua: mantenimento di concentrazioni terapeutiche per un prolungato periodo, interessando il maggior numero possibile di cellule durante la fase S in cui si manifesta l’effetto del farmaco.

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” 5-fluorouracile Infusione continua: - aumenta = % cellule suscettibili - determina = elevata intensità di dose  maggiore efficacia - modifica = tossicità  più tollerabile - Maggiore efficacia: vari studi clinici nel Ca. colo-rettale mostrano percentuali di risposta fino al 50% e una meta-analisi di 6 studi randomizzati con 1219 pazienti ha mostrato un vantaggio in termini di risposte obiettive 22 vs 14% e in minima parte in sopravvivenza. Modificato il profilo di tossicità: Bolo = leucopenia; Bolo con modulazione dell’Acido Folinico = diarrea; mucosite; Infusione c. = sindrome mano piedi CONCLUSIONE L’infusione continua del 5FU, comporta una maggiore efficacia terapeutica ed un miglior profilo di tollerabilità rispetto allo schema infusionale in bolo.

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Caratteristiche ed uso clinico dei principali chemioterapici antiblastici Alcaloidi di origine vegetale: sostanze di origine vegetale o loro derivati semisintetici capaci di legarsi alla tubulina ed interferire con la formazione del fuso mitotico (veleni del fuso) Alcaloidi della vinca (Vincristina, vinblastina, Vinorelbina); Epipodofillotossine (in realtà inibitori della topoisomerasi II Etoposide, Teniposide); Taxani (Paclitaxel, Docetaxel).

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Caratteristiche ed uso clinico dei principali chemioterapici antiblastici Camptotecine: bloccano l’enzima topoisomerasi I la cui funzione biologica principale consiste nell’allentare la torsione della doppia elica del DNA che è necessaria per la corretta lettura e trasrizione del codice genetico durante la fase S del ciclo cellulare. Topotecan e Irinotecan o CPT-11

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Caratteristiche ed uso clinico dei principali chemioterapici antiblastici Antibiotici antitumorali: sono farmaci che derivano da microrganismi. Essi utilizzano vari meccanismi d’azione (intercalazione con inserimento del farmaco nella molecola del DNA; inibizione della topoisomerasi; effetti antimitotici). Nell’insieme sono farmaci non ciclo-specifici. Antracicline (Adriamicina, Epirubicina, Idarubicina); antibiotici non antraciclinici (Actinomicina D, Bleomicina, Mitomicina C).

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” - Prima considerazione: la quasi totalità dei chemioterapici antiblastici è tossica su cellule in ciclo  ma ciò non significa mancanza di attività per le cellule differenziate o in fase G0 - Seconda considerazione quindi: quasi tutti i farmaci inducono alterazioni anche profonde di cellule differenziate che si possono tradurre in disturbi limitanti (caso delle antracicline sulle cellule muscolari cardiache). Alcune tossicità come quella ematologica e gastroenterologica sono comuni alla maggior dei chemioterapici antiblastici mentre altre sono specifiche di alcune classi. La maggior parte delle tossicità sono reversibili mentre altre possono determinare alterazioni permanenti all’organismo

- Tossicità acute:  necrosi tessutale da stravaso, flebiti; “Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Tossicità Classificazione in base al tempo di insorgenza - Tossicità acute:  necrosi tessutale da stravaso, flebiti; Nausea e vomito; Reazioni anafilattiche ed allergiche; Iperuricemia, insufficienza renale acuta. Tossicità precoci:  leucopenia, piastrinopenia; Mucosite (stomatite, diarrea); Caduta capelli, alopecia; CID; Pancreatite; Stipsi, ileo paralitico; Infiltrati polmonari precoci. Tossicità tardive:  anemia; Tossicità d’organo (cardiaca, renale, ecc,); Leucemie indotte e secondi tumori

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Tossicità d’organo 1 Tossicità cardiaca:  antracicline; ciclofosfamide, ifosfamide, fluorouracile, taxani, alcaloidi della vinca, cisplatino. Tossicità polmonare:  ciclofosfamide, bleomicina, etoposide, camptotecine. Tossicità renale:  composti del platino, nitrosuree, methotrexate. Tossicità epatica:  busulfan, ciclofosfamide, dacarbazina, mitomicina C, gemcitabina, etoposide.

“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Tossicità d’organo 2 Tossicità neurologica:  alcaloidi della vinca, cisplatino, taxani, methotrexato. Tossicità cutanea e mucosa:  antracicline, methotrexato, fluorouracile, taxani. Tossicità oculare:  clorambucil, busulfan, ciclofosfamide, taxani, alcaloidi della vunca. Reazioni di ipersensibilità:  taxani, etoposide, dacarbazina, fluorouracile, gemcitabina.

Tossicità d’organo esempio “Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Tossicità d’organo esempio Tossicità cardiaca da adriamicina Antibiotico antitumorale della classe delle antracicline che induce manifestazioni cardiotossiche gravi e spesso irreversibili Tale tossicità di manifesta con 2 quadri: Sindrome acuta non dose dipendente (alterazioni del ritmo); Cardiomiopatia con insufficienza cardiaca grave per dosi cumulative di 550 mg./m2 Il meccanismo di azione responsabile della cardiotossicità non è ben noto. Per ridurre la cardiotossicità si utilizza il cardioxane e forme liposomiali di adriamicina

Rischio oncogeno dei farmaci antiblastici. “Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Rischio oncogeno dei farmaci antiblastici. Dati sperimentali sufficientemente probanti hanno mostrato che sono farmaci con elevato potere oncogeno gli agenti alchilanti (nitrosuree, procarbazina), antibiotici antitumorali, mentre gli antimetaboliti e gli antimitotici hanno un minore potere oncogeno. Gli agenti alchilanti sono comunemnte ritenuti responsabili di leucemie acute. Occorre un periodo di osservazione prolungato per stimare accuratamente l’entità del rischio di secondi tumori chemioindotti.

Manipolazione in sicurezza dei chemioterapici antiblastici 1 “Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Manipolazione in sicurezza dei chemioterapici antiblastici 1 - Rischi non oncogeni Effetti locali avversi a carico di cute, mucosa respiratoria, congiuntiva (azione irritante = nitrosuree, alchilanti, antracicline; reazioni allergiche); Effetti sistemici a carico del sistema emopoietico (leuco-piastrinopenia), e di organi ed apparati (fibrosi polmonare, cardio ed epatotossicità, tossicità renale. Rischi oncogeni

Manipolazione in sicurezza dei chemioterapici antiblastici “Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici” Manipolazione in sicurezza dei chemioterapici antiblastici POTENZIALITA’ DEL RISCHIO = L’ENTITA’ RESTA COMUNQUE DI GRAN LUNGA INFERIORE IN TERMINI QUANTITATIVI A QUELLA CHE SI REALIZZA IN FASE TERAPEUTICA. TUTTAVIA ANCHE SE IL RISCHIO PER GLI OPERATORI SANITARI E’ IPOTETICO E NON QUANTIFICABILE E’ FONDAMENTALE LA CORRETTA APPLICAZIONE DELLE NORME CHE REGOLANO LA MANIPOLAZIONE E LO SMALTIMENTO DEI CHEMIOTERAPICI