Diagnosi e terapia del diabete di tipo 2. Prevenzione obesità e DMT2. Alessandro Salvatoni Responsabile UOS di Diabetologia e Metabolsmo Clinica Pediatrica Università degli Studi dell’insubria - Varese

Diagnosi e diagnosi differenziale Cenni epidemiologici Diagnosi e diagnosi differenziale DMT2 Relazione tra obesità e rischio di DMT2 Terapia Prevenzione

Per il pediatra di dieci anni fa .... Diabete Mellito tipo 2 ?

Negli ultimi dieci anni Forte aumento dell’incidenza di DMT2 in adolescenti e giovani adulti in nord America . Gli incrementi maggiori tra gli Ispanici (20>42%), gli asiatici (38-73%), ma anche i bianchi non ispanici (7>14%). (ADA. Diabetes Care, 2000; Fagot-Campagna A et al. J Pediatr. 2000) I dati Europei parlano di prevalenza dello 0,5-1,5% di DMT2 tra i diabetici di età inferiore a 20 anni. (Herder et al. Int.J.Ob.2007; Rami et al. Eur.J.Pediat, 2003). Correlato con il parallelo aumento dell’obesità (Globesity). In Giappone parallelamente all’aumento dell’obesità infantile dall’ 1 all’8% vi e stato un aumento dell’incidenza di DMT2 da 2 a 7 casi per 100.000 abitanti/anno (Kitagawa T et al., Clin Pediatr (Phila) 1998)

Prevalenza 12-19 anni (USA) NHANES 1988-1994 Diabetici 0,13% NHANES 1999-2002 Diabetici 0,5% 0,20% dieta/ado 0,05% insulina + ado 0,25% insulina Scuole con alta prevalenza di gruppi etnici a rischio (Ispanici) 6,2% IFG 2,3% IGT 0,4% Diabete non diagnosticato

La situazione in Italia Circa 100 casi segnalati Anagrafica del GDS DIABETE DELLA SIEDP - CIRCA 7000 CASI PREVALENZA DEL DMT2: 1,4% dei diabetici.

DMT1 peptide C <10 anni 5-6 Kg ICA/GADAb/IA2/IAA HLA Caucasico BMI Chetonuria ++++ Glicosuria+++ DMT1 peptide C ICA/GADAb/IA2/IAA HLA

DMT2 peptide C e insulina ICA/GADAb/IA2/IAA 40 anni Sovrappeso Sedentaria Ipertesa/Dislipidemica Familiarità per diabete Glicemia postprandiale 200 mg/dl DMT2 peptide C e insulina ICA/GADAb/IA2/IAA

DMT2 DMT1 Perdita di peso Ab anti ICA, GAD, IA2, IAA Peso Chetonuria C-peptide/Insulina Età IR

DMT2 DMT1 Perdita di peso Ab anti ICA, GAD, IA2, IAA Peso Chetonuria C-peptide/Insulina Età IR

ADA-Diabetes Care, 2002

Fattori diagnostici confondenti Positività degli anticorpi in pz con DMT2 (da <10 a >73% a seconda dei criteri diagnostici e delle etnie) (Hathout EH et al, Pediatrics, 2001; Brooks-Worrel JCEM,2004; Umpachitra V, JPEM 2002) Persistenza di C-peptide nel periodo di remissione nel DMT1 o Glucotossicità transitoria con ipoinsulinismo in DMT2 (Pinhas-Hamiel O et all. Pediatric Diabetes 2007) Pazienti sovrappeso con DMT1 (acceleration hypothesis ? ) (Betts P, Diabetes Medicine, 2004)

Quando pensare al DMT2 in un giovane Glicemia superiore a 200mg/dl, oppure glicemia superiore a 126 a digiuno o superiore a 200 dopo carico di glucosio C-peptide elevato Assenza di Ab anti GAD, ICA, IA2. Non insulino-dipendenza Acanthosis Nigricans Familiarità per DMT2 SGA Etnia latino-america o asiatica Obesità/sovrappeso DD con MODY: Familiarità per iperglicemia a digiuno senza obesità Indagine genetica

Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents Nonobese (N= 20) Overweight (N=31) Moderately Obese (N=244) Severely Obese (N=195) BMI (kg/m2) 18.4 24.5 33.4 40.6 Glucose (mg/dl) 87.4 86.8 90.5 90.2 Insulin (mU/ml) 10.3 14.6 31.3 38.6 HOMA 2.2 3.1 7.0 8.7 Triglycerides (mg/dl) 48 83 105 96 HDL ch. (mg/dl) 58 47 41 40 Che l’obesità sia un fattore determinante per lo sviluppo della sindrome metabolica è chiaramente evidenziato da questa tabella dalla quale emerge chiaramente una stretta correlazione tra il grado di obesità, espressa come BMI ed i parametri della sindrome metabolica come l’iperinsulinismo e la resistenza insulinica qui espressa come HOMA, che come vedete aumenta parallelamente all’aumento del grado di obesità, così come aumenta con il grado di obesità la percentuale di soggetti con intolleranza glucidica. L’obesità deve quindi essere considerata come una vera e propria patologia che richiede diagnosi, trattamento e prevenzione. LDL ch. (mg/dl) 96 97 92 98 Systolic pressure (mmHg) 106 116 121 124 Impaired glucose tolerance (%) 3 14 20 Weiss, et al NEJM 2004

STIMA DEL GRASSO DXA BIA PLICOMETRIA CIRCONFERENZA ADDOMINALE (Superiore a metà dell’altezza in un soggetto sovrappeso)

Grasso Addominale (ipotesi infiammatoria) Il grasso addominale induce un’infiammazione sistemica attraverso la secrezione di adipochine nella circolazione portale. L’eccessiva produzione di IL-6 a sua volta, stimola il fegato a produrre la proteina C-reattiva, altro marker-chiave di infiammazione.
I dati suggeriscono che il grasso addominale è una causa importante della produzione di IL-6 che causa l’infiammazione sistemica alla base di disturbi gravi come diabete e infarto.

Grasso Addominale (ipotesi metabolica) Gli adipociti addominali sono resistenti all'azione anti-lipolitica dell'insulina; di conseguenza immettono in circolo elevate quantità di acidi grassi liberi. L'immissione avviene a livello portale direttamente nel fegato, il quale interpreta la presenza di acidi grassi liberi come un segnale di scarsità energetica ed avvia la produzione di glucosio attraverso la via biochimica della gluconeogenesi. L'accumulo di elevate quantità di glucosio determina un sovraccarico di produzione di insulina; la persistenza nel tempo di questo stimolo può causare in definitiva insulino-resistenza e diabete di tipo 2.

Grasso miocellulare Perseghin. Curr Opin Lipidol, 2005.

Allostasi glicemica Stumvoll M. et al., Diabetes 52:903–909, 2003

Allostasi glicemica Modello “idraulico” Stumvoll M. et al., Diabetes 52:903–909, 2003

Come misurare l’insulino resistenza Indice 1° terzile 3° terzile HOMA QUICKI ISI(Matsuda) <1,82 <0,33 <5,9 >2,96 >0,35 >9,0

Possibili cause di sottostima Casi non diagnosticati Diagnosi di DMT1 errata

Trattamento Obiettivo: normoglicemia e HbA1c<7% 1° livello: norme dietetiche, esercizio fisico, controllo del peso Terapia medica, indicata se il trattamento di primo livello risulta inefficace: Metformina Sulfanilurea o altro antidiabetico orale Insulina

Farmaci ipoglicemizzanti orali Categoria Principi attivi Uso pediatrico Azione Biguanidi Metformina >10 anni Aumenta la sensibilità all’insulina Sulfaniluree Acetoesamide Clorpropamide Glipizide Glyburide Tolbutamide Non stabilito Aumentano la liberazione di insulina dal pancreas Meglitinidi Repaglinide Stimolano la liberazione di insulina a breve termine Inibitori dell’alfa glucosidasi Acarbose Rallentano l’assorbimento degli zuccheri Tiazolinedioni Rosiglitazone Pioglitazone Aumentano la sensibilità insulinica

Follow-up Automonitoraggio glicemico Controllo ambulatoriale ogni 2-3 mesi con misurazione della PA e valutazione neurologica Monitoraggio di statura e peso e promozione dell’attività fisica HbA1c Microalbuminuria, lipidogramma, fundus oculi (annualmente)

Patologia associata Ipercolesterolemia Ipertensione Iperandrogenismo Pseudotumor cerebri, narcolessia (nei soggetti con obesità grave)

Complicanze Minore incidenza di complicanze nei bambini che negli adulti Acute: Iperglicemia, chetoacidosi, coma iperosmolare, ipoglicemia Croniche: Nefropatia Neuropatia Retinopatia Malattia cardio-vascolare

Prevenzione Tutti I soggetti sovrappeso con almeno uno dei seguenti fattori di rischio: Familiarità per diabete Etnia Ispano-americana, asiatica Acanthosis nigricans e/o ipertensione e/o dislipidemia e/o PCOS Devono essere screenati per DMT2 Lo screening (glicemia a digiuno) deve iniziare a 10 anni e quindi essere ripetuto ogni due anni Scoraggiare stili di vita sedentari e abitudini alimentari scorrette