RUOLO DEI MARCATORI TUMORALI NELLA PRATICA CLINICA CATTEDRA DI PATOLOGIA CLINICA FACOLTA’ DI MEDICINA DELL’UNIVERSITA’ DI UDINE

CHE COSA SI INTENDE PER MARCATORE TUMORALE ?

DEFINIZIONE DI MARCATORE TUMORALE SOSTANZA PRESENTE NEL SANGUE E/O NEI FLUIDI BIOLOGICI DI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE ESPRESSIONE ANTIGENICA SUPERFICIALE DI PROTEINE INTRACELLULARI PRESENTI NELLE CELLULE TUMORALI GENI DIMOSTRABILI NEL DNA DI CELLULE TUMORALI (ONCOGENI)

marcatori tumorali derivati dal tumore prodotto dalle cellule tumorali o stromali all'interno del tumore marcatori tumorali associati al tumore prodotti da cellule non maligne come risultato di un alterazione prodotta dal tumore

UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI NELLA PRATICA CLINICA a) screening per un tumore primitivo b) diagnosi di un tumore primitivo c) prognosi d) monitoraggio in corso di terapia e) follow-up per il rilevamento precoce di ricadute

CONCENTRAZIONE DEI MARKER TUMORALI NEL SIERO dipende da numero cellule produttrici di mrk caratteristiche biochimiche del mrk quota di liberazione del mrk dalla cellula tumorale vascolarizzazione del tumore grado di necrosi del tumore quota di metabolizzazione del mrk complessazione con anticorpi

COMPARSA DI VALORI AUMENTATI DEI MARKER presenza di TUMORE, RECIDIVE O METASTASI AFFEZIONI BENIGNE NECROSI TUMORALE da terapia il siero contiene ANTICORPI ETEROFILI

PRINCIPALI CONDIZIONI DI FALSI POSITIVI GRAVIDANZA AFP HCG CA125 CICLO MESTRUALE AFP HCG MCA CA125 FUMO CEA TPA TG ALCOOL CEA TPA TERAPIA MARZIALE FERRITINA EMOTRASFUSIONI FERRITINA LIPOSUZIONE CA 19.9 CATETERE VESCICALE PSA PAP

PRINCIPALI CONDIZIONI DI FALSI POSITIVI EPATOPATIA CRONICA CEA TPA MCA ITTERO CEA TPA CA 19.9 CA 15.3 FERRITINA BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA CEA TPA ASCITE VERSAMENTO PLEURICO CA 125 ENDOMETRIOSI CA 125 PANCREATITE CRONICA CA 19.9 CA 50 CA 125

PRINCIPALI CONDIZIONI DI FALSI POSITIVI TIREOPATIA TG PSORIASI SCC DIABETE CA 19.9 CA 50 NEFROPATIA CRONICA CEA TPA IPERTROFIA PROSTATICA PSA PAP

PARAMETRI DESIDERABILI PER I MARCATORI TUMORALI 1 assente nei sani o nei tumori benigni 2 prodotto specifico del tumore 3 frequente nei tumori 4 presente nella malattia occulta 5 concentrazioni proporzionali alla massa 6 concentrazioni correlate con la terapia

screening per un tumore primitivo valori dosabili > tumore presente (per valori alti) valori sotto la soglia < tumore assente (probabile)

diagnosi di un tumore primitivo per conferma quale tumore prognosi per valutazione quanto grave

monitoraggio in corso di terapia valore basale = massa tumorale prima della terapia monitoraggio massa tumorale e prognosi dopo terapia indicatore di malattia residua

follow-up per il rilevamento precoce di ricadute DIAGNOSI PRECOCE DI RICADUTA nessun cambiamento il marcatore non scende < 50% del valore iniziale miglioramento il marcatore scende <50% >10% del valore iniziale risposta positiva il marcatore scende < 10% del valore iniziale

ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) SENS SPEC Alcoolismo 65 70-80 carcinoma mammella 47-66 70-80 Carcinoma del colon Stadio A 58 70-80 Stadio B 68 70-80 Stadio C 71 70-80 Stadio D 81 70-80

SUGGERIMENTI della Am. Soc. Clin. Onc SUGGERIMENTI della Am.Soc.Clin.Onc. sull’uso dei marcatori tumorali nel cancro colon-retto CEA non è raccomandato come screening CEA richiesto prima dell’intervento se può aiutare nella stadiazione e nella pianificazione del trattamento in caso di possibile asportazione di metastasi epatiche si può dosare il CEA ogni 2-3 mesi prer >2 anni in pazienti allo stadio II e III aumento del CEA consiglia di valutare eventuali metastasi ma non giustifica terapie adiuvanti o sistemiche J.Clin.Onc. 14:2843,1996

SUGGERIMENTI della Am. Soc. Clin. Onc SUGGERIMENTI della Am.Soc.Clin.Onc. sull’uso dei marcatori tumorali nel cancro colon-retto CEA da solo non è raccomandato per monitorare la risposta terapeutica se non ci sono altri test si consiglia il dosaggio del CEA all’inizio della terapia per la malattia metastatica e ogni 2-3 mesi durante il trattamento attivo. Due valori sopra la linea di base sono adeguati per documentare il progresso della malattia anche in assenza di segni radiologici. CEA marcatore di scelta per il monitoraggio del cancro colon-rettale J.Clin.Onc. 14:2843,1996

SUGGERIMENTI della Am. Soc. Clin. Onc SUGGERIMENTI della Am.Soc.Clin.Onc. sull’uso dei marcatori tumorali nel carcinoma mammario il dosaggio del CEA non è raccomandato per lo screening, diagnosi, stadiazione o sorveglianza routinaria del carcinoma alla mammella dopo terapia primaria. CEA non è raccomandato per il monitoraggio del trattamento di metastasi da carcinoma mammario. MA IN ASSENZA DI ALTRI RILIEVI, un aumento del CEA può suggerire un insuccesso della terapia

CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ANTIGENE CARCINO EMBRIONALE (CEA) 3-5 ug/ml 1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO specificità variabile dipende dal cut off 2.- prodottospecifico del tumore NO 3.- frequente nei tumori NO sensibilità alta colon rettale sintomatici 4.- presente nella malattia occulta NO mai screening,solo conferma diagnostica 5.- concentrazioni proporzionali alla massa SI alta conce. properatoria prognosi infausta 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI caduta postopr.indice regressione

ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) SENS SPEC Carcinoma gastrico 46-61 70-80 Carcinoma polmonare 74 70-80 carcinoma pancreatico 77-91 70-80 iperplasia gastrica 46-61 70-80 Ileite 40 70-80 pancreatite 53 70-80 colite ulcerativa 31 70-80

ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) SCREENING: può occasionalmente essere utile: troppi falsi positivi (1 vero su 250 FP), costi proibitivi nessun dato che conforta una previsione di vita o sopravvivenza migliore rispetto ad una popolazione non controllata per il CEA

ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) INDICATORE PROGNOSTICO PREOPERATORIO: valori elevati di CEA preoperatori indicano maggiori probabilità di ricaduta e maggiore mortalità correlato con la stadiazione IMPORTANTE VALORE PROGNOSTICO

ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) INDICATORE PROGNOSTICO POSTOPERATORIO: valori elevati di CEA preoperatori ritornano a valori normali in 4-6 settimane persistenti valori elevati indicano incompleta resezione o metastasi da non eseguirsi nell’immediato periodo postoperatorio

ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) MONITORAGGIO ROUTINARIO DOPO TRATTAMENTO: valori elevati di CEA rilevano ricadute operabili dosaggio CEA per metastasi epatiche solo in pazienti in condizioni di essere operati screening postoperatorio del CEA ogni 2-3 mesi per due anni

ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO DI METASTASI : valori basali prima del trattamento monitoraggio ogni 2-3 mesi durante trattamento due valori sopra quelli basali indicano progresso della malattia metastatica INTERRUZIONE DELLA TERAPIA ANCHE SENZA CONFERMA RX

ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) prodotto normale della cellula iperespresso nei: adenocarcinomi del colon, retto, mammella e polmone aumentato nei fumatori presente in molte altre condizioni patologiche clearance sopratutto epatica

ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) glicoproteina MW 180 kd superfamiglia delle immunoglobuline promuove l’aggregazione cellulare facilita le metastasi al fegato e polmone

ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 19-9 glicolipide con cinque unità carboidratiche APTENE DEL SISTEMA LEWIS: può essere presente solo in pazienti Lewis + (95%) presente in alte concentrazioni nella saliva ed altri liquidi biologici NON E’ SPECIFICO PER TUMORE O PER ORGANO

ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 19-9 SENSIBILITA’ DIAGNOSTICA PER carcinoma del pancreas carcinoma colorettale carcinoma gastrico carcinoma delle vie biliari

ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 15-3 glicoproteina eterogenea con 2 determinanti antigenici presente nelle cellule secretorie dell’epitelio non è organo o tumore-specifico USATO NEL FOLLOW UP DEL CARCINOMA MAMMARIO valutare il valore di soglia tendenza all’aumento del 25% singificativa anche se sotto valore soglia

SUGGERIMENTI della Am. Soc. Clin. Onc SUGGERIMENTI della Am.Soc.Clin.Onc. sull’uso del CA 15-3 nel carcinoma mammario il dosaggio del CA 15-3 non è raccomandato per lo screening, diagnosi, stadiazione o sorveglianza routinaria del carcinoma alla mammella dopo terapia primaria. CA 15-3 non è raccomandato da solo per il monitoraggio del trattamento del carcinoma mammario. MA IN ASSENZA DI ALTRI RILIEVI, un suo aumento può suggerire un insuccesso della terapia

ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 15-3 SCREENING: aumenta all’aumentare dello stadio della malattia: 9% positive allo stadio I 19% positive allo stadio II (38% III - 75% IV) bassi livelli non escludono metastasi il valore non viene utilizzato per stadiazione valore preoperatorio non correla con prognosi NON VIENE USATO PER SCREENING

ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 125 glicoproteina presente tessuto fetale CONTROLLO TERAPIA E DECORSO CARCINOMA OVARICO(sierosi ed indifferenziati) ENDOMETRIO (endometriosi)

CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 125 carcinoma primitivo ovaio 1.- assente nei sani e nei tumori benigni SI (26% benigni-66% altre condizioni) 2.- prodottospecifico del tumore no 3.- frequente nei tumori si 4.- presente nella malattia occulta SI 5.- concentrazioni proporzionali alla massa NO 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI

ALFA-1-FETOPROTEINA AFP glicoproteina fegato e tratto gastroenterico fetale TUMORI PRIMARI DEL FEGATO TUMORI DELLE CELLULE GERMINALI

CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ALFA FETOPROTEINA carcinoma primitivo fegato,tumori tcellule germinali 1.- assente nei sani e nei tumori benigni SI 2.- prodottospecifico del tumore SI 3.- frequente nei tumori ? 4.- presente nella malattia occulta SI screening popolazioni alta incidenza o malati a rischio (CIRROTICI-EPATITI-EMOCROMATOSI) 5.- concentrazioni proporzionali alla massa NO CORRELA CON PROGNOSI 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI OTTIMO TERAPIA EPATOMI

ALFA - FETOPROTEINA Carcinoma prostatico SENS SPEC stadio A 18 92 stadio B 33 92 stadio C 60 92 stadio D 91 92

ALFA - FETOPROTEINA SENS SPEC Epatite(cronica,attiva tossica o virale) 25-36 >99 Epatoma 72 >99 carcinoma pancreatico 23 >99 teratocarcinoma testicolare 75 >99 neoplasie sacco vitellino 100 >99

CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI FOSFATASI ACIDA PROSTATICA 1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO 2.- prodottospecifico del tumore SI 3.- frequente nei tumori NO 4.- presente nella malattia occulta NO NIENTE SCREENING- 5.- concentrazioni proporzionali alla massa SI 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI

FOSFATASI ACIDA PROSTATICA Carcinoma prostatico SENS SPEC stadio A 18 92 stadio B 33 92 stadio C 60 92 stadio D 91 92

CRITERI PER L’UTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO (PSA) <2,5 UG ML 1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO 2.- prodottospecifico del tumore SI 3.- frequente nei tumori NO 4.- presente nella malattia occulta NO Iinutilizzabile da solo come screening 5.- concentrazioni proporzionali alla massa SI 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI

SCREENING PER CANCRO DELLA PROSTATA COMPRENSIVI DI PSA DIMOSTRANO PSA come test iniziale con o senza DRE (digital rectal examination) AUMENTA DA 2 a 4 volte diagnosi rispetto a DRE da solo studi seriali alla ricerca di cambiamenti di livelli ematici di PSA rivelano cancro in uno stadio più precoce

L’ESAME PERIODICO DELLA PROSTATA E’ RACCOMANDABILE DEVE COMPRENDERE DRE digital rectal xamination PSA prostatic specific antigen

CANCRO DELLA PROSTATA 317.000 nuovi casi nel 1996 (>dai 244.000 del ‘95) mortalità da 35.000 a 41.000 nello stesso periodo

ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO (PSA) proteasi serinica : glicoproteina a catena singola di 240 aa secreto nel liquido prostatico : scioglie coaguli seminali presente nel tessuto normale, iperplastico e nel tessuto prostatico maligno

PSA utile perchè migliora diagnosi precoce aumenta l’accuratezza nella stadiazione prima dell’intervento monitorizza la risposta alla terapia

PSA con un cutoff di 4.0 ng/ml 8% persone sane >50 anni positivi per cancro alla prostata 28% dei falsi positivi hanno iperplasia prostatica benigna sensibilità del 58% con cancro confinato alla prostata sensibilità dell’80% con cancro esteso

la maggioranza di falsi positivi hanno un iperplasia prostatica benigna FALSI POSITIVI RIDOTTI CON calcolo della concentrazione di PSA per unità di volume ghiandolare modifiche della concentrazione di PSA nel tempo (velocità di aumento PSA) rapporto PSA libero / totale