UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “LA SAPIENZA” – I Facoltà di Medicina Roma, 31 maggio SCAN 2005 Metodi di studio della funzionalità autonoma cardiovascolare applicabili nella pratica clinica Stefano Strano Dipartimento Attività Integrata di Malattie Cardiovascolari e Respiratorie U.O.C. di Fisiopatologia Cardiovascolare – Az. Policlinico Umberto I - Roma

Mancia et al. Lancet 1983; 2: 69Lancet 1983; 2: 695-8. VISITA MEDICA Il sistema neurovegetativo regola continuamente le grandezze cardiovascolari in rapporto alle esigenze adattative indotte dagli stimoli ambientali.

Cuore e cervello interagiscono modificando il sistema simpato-vagale nelle diverse condizioni patologiche contribuendo sia allo sviluppo di meccanismi di compenso e di percezione dello stato di malattia che, d'altra parte, all'instaurarsi dei circoli viziosi che mantengono il danno biologico e precipitano il deficit funzionale

DISTURBI DELLA NEUROREGOLAZIONE ASSOCIATI AD INTOLLERANZA ORTOSTATICA SINCOPE RIFLESSA MSA POTS PAF NCS ALTRE CSH CRONICA ACUTA MIXED PRIMARIA SECONDARIA PARK. CEREB.

Neurology 1996; 46: 873-880

Head Up Tilt test Episodi sincopali singoli inspiegati in situazioni ad alto rischio Episodi ricorrenti in assenza di cardiopatia organica, oppure dopo aver escluso la sincope cardiogena Quando sia clinicamente utile dimostrare la suscettibilità alla sincope neuromediata al paziente Identificare il meccanismo emodinamico. Differenziare la sincope dall’epilessia. Cadute ricorrenti inspiegate. Presincope ricorrente o vertigine. Disautonomia e intolleranza ortostatica Il tilt test è indicato per scopi diagnostici: • In casi di episodi sincopali singoli inspiegati in situazioni ad alto rischio (ad es., comparsa o rischio potenziale di danno fisico o con implicazioni lavorative), oppure in caso di episodi ricorrenti in assenza di cardiopatia organica, oppure in presenza di cardiopatia organica, dopo che siano state escluse cause cardiache della sincope. • Quando sia clinicamente utile dimostrare la suscettibilità alla sincope neuromediata al paziente e renderlo consapevole dei sintomi di allarme, facilitando l’adozione delle misure comportamentali di prevenzione degli episodi. Nelle raccomandazioni di classe II viene indicato il tilt test per scopi diagnostici: • Quando la comprensione del meccanismo emodinamico della sincope può cambiare l’approccio terapeutico. • Per differenziare la sincope con convulsioni dall’epilessia. • Per valutare pazienti con cadute ricorrenti inspiegate. • Per valutare la presincope ricorrente o la vertigine. Il Tilt test è invece ritenuto poco utile nei seguenti casi: • Valutazione del trattamento. • Un singolo episodio non traumatico occorso in situazione priva di rischio. • Chiari aspetti clinici vasovagali che conducono a una diagnosi quando la dimostrazione di una suscettibilità neuromediata non modifica il trattamento. In pazienti senza cardiopatia strutturale il tilt test può essere considerato diagnostico e non deve essere effettuato alcun altro test quando viene riprodotta la sincope spontanea. In pazienti con cardiopatia strutturale, devono essere escluse aritmie o altre cause cardiache prima di considerare che un tilt test positivo indichi una sincope neuromediata. Il significato clinico di risposte anormali diverse dall’induzione di sincope rimane poco chiaro.

Conventional Diagnostic Methods/Yield Test/Procedure Yield (based on mean time to diagnosis of 5.1 months7 History and Physical (including carotid sinus massage) 49-85% 1, 2 ECG 2-11% 2 Electrophysiology Study without SHD* 11% 3 Electrophysiology Study with SHD 49% 3 Tilt Table Test (without SHD) 11-87% 4, 5 Ambulatory ECG Monitors: Holter 2% 7 External Loop Recorder (2-3 weeks duration) 20% 7 Insertable Loop Recorder (up to 14 months duration) 65-88% 6, 7 Neurological † (Head CT Scan, Carotid Doppler) 0-4% 4,5,8,9,10 A yield is defined as information that will point to more finely focused tests, specialties, or treatments. Patient history and physical exam are the most productive diagnostic tools for recurrent syncope, accounting for 49-85% of all syncope diagnoses.1,2 An ECG, also considered a first-line test, is diagnostic in 2-11% of cases.2 Beyond that, other tests have variable diagnostic yields. Holter monitors (worn for 1-3 days) capture ECGs during a syncopal episode in only 1% of patients, based on a mean time to recurrent event of 5.1 months.7 The effectiveness of tilt table tests, a common tool used to identify vasovagal syncope, depends on several factors, including patient selection and use of provocative drugs. Depending on these factors, the rate of positive tests has been reported in the range of 11-87%.3,5 However, about 10% or more of the population (who do not experience syncope) will have positive tilt table tests.4,6 External loop recorders (worn for 2-3 weeks) are most productive in motivated patients who experience relatively frequent syncope. They provide a diagnostic yield of 20%.7 Electrophysiology (EP) studies are generally more productive in patients with structural heart disease (SHD) and therefore are generally a higher priority for patients in this group.1 EP studies are used to diagnose syncope by inducing symptoms under controlled conditions, thereby attaining a “presumptive” diagnosis.1 EP testing usually fails to identify intermittent bradycardia as a cause of syncope (6%) and may sometimes reveal unrelated rhythm disturbances that may be mistakenly identified as the cause of syncope.2 1. Kapoor W, et al. A prospective evaluation and follow-up of patients with syncope. N Engl J Med 1983;309:197-204. 2. Kapoor W. Diagnostic evaluation of syncope. Amer J Med 1991;90:91-106. 3. Linzer M, et al. Clinical guideline: Diagnosing syncope: Part 2: Unexplained syncope. Ann Intern Med 1997;127:76-86. 4. Kapoor W. Evaluation and outcome of patients with syncope. Medicine 1990;69:160-175. 5. Kapoor W. Evaluation and management of the patient with syncope. JAMA 1992;268:2553-2560. 6. Krahn A, et al. The etiology of syncope in patients with negative tilt table and electrophysiological testing. Circulation 1995;92:1819-1824. Krahn A, Klein G, Yee R: Recurrent syncope. Experience with an implantable loop recorder. Cardiology Clinics 1997; 15(2):313-326. 8. Eagle K,, et al. The Yale J Biol and Medicine. 1983; 56: 1-8. 9. Day S, et al. Am J Med. 1982; 73: 15-23. 10. Stetson P, et al. PACE. 1999; 22 (part II): 782. Please also see: Brignole M, Alboni P, Benditt DG, et al. “Guidelines on Management (Diagnosis and Treatment) of Syncope. Eur Heart Journal 2001; 22: 1256-1306. 1 Kapoor, et al N Eng J Med, 1983. 2 Kapoor, Am J Med, 1991. 3 Linzer, et al. Ann Int. Med, 1997. 4 Kapoor, Medicine, 1990. 5 Kapoor, JAMA, 1992 6 Krahn, Circulation, 1995 7 Krahn, Cardiology Clinics, 1997. 8 Eagle K,, et al. The Yale J Biol and Medicine. 1983; 56: 1-8. 9 Day S, et al. Am J Med. 1982; 73: 15-23. 10 Stetson P, et al. PACE. 1999; 22 (part II): 782. * Structural Heart Disease † MRI not studied

HUT QUADRI DI RISPOSTA ANORMALE NMS “SINCOPE” PSICOGENA POTS VASOD. CARDIOINIB. I quadri di risposta anormale dimostrabili al tilt test sono essenzialmente 6: l’induzione di riflesso vasodepressivo, cardioinibitorio o misto nelle sincopi neuromediate (NMS); la tachicardia posturale con inadeguata risposta vasale periferica (POTS), la risposta disautonomica propriamente detta (autonomic failure), e l’induzione di sintomi durante tilting in assenza di significative modificazioni emodinamiche (psicogene) “SINCOPE” PSICOGENA POTS DISAUTONOMICO

Sincope Neuromediata Cardioinibitoria (tipo IIb) Nelle sincopi cardioinibitorie il meccanismo responsabile della perdita della coscienza è invece unicamente dovuto all’azione inibitoria vagale sulla frequenza cardiaca mentre la pressione non subisce alcuna modificazione, […] Fisiopatologia Clinica - Universita' "La Sapienza" - Roma

Sincope Cardioinibitoria Tipo IIa Fisiopatologia Clinica - Universita' "La Sapienza" - Roma

Vasodepressiva Tipo III […] contrariamente a quanto avviene nelle forme vasodepressive. Notare l’instabilità della PAS e l’incremento di FC che precedono la caduta della PAS mostrata nel sistogramma (ultimo in basso) Fisiopatologia Clinica - Universita' "La Sapienza" - Roma

IPERSENSIBILITA’ SENO-CAROTIDEA - Cardioinibitoria (marcata bradicardia sinusale, blocco SA, blocchi AV avanzati) - Vasodepressiva (diminuzione prima-ria della PA, senza importante bradi-cardia) - Mista (bradicardia e ipo-tensione) 32 BPM 85 mmHg

MASSAGGIO DEL SENO CAROTIDEO Puggioni E. et al.

Sindromi da intolleranza ortostatica e tachicardia (cardiopalmo con astenia, vertigini e/o facile affaticabilità) sono riscontrabili nelle seguenti condizioni: Ansia con risposta di tipo iperadrenergico agli stimoli ambientali / sindrome da iperventilazione Distiroidismi Disturbi alimentari e Uso di Sostanze Farmaci (particolarmente nell’anziano – può presentarsi senza tachicardia) Ipovolemia (anemia acuta, disidratazione, etc.) Malattie infettive Sindrome del prolasso valvolare mitralico Feocromocitoma (in presenza di crisi ipertensive)

Intolleranza ortostatica: accentuazione del riflesso vagale alla manovra di riposizionamento rapido in clinostatismo

Ipotensione ortostatica (Disautonomia Severa) Fisiopatologia Clinica - Universita' "La Sapienza" - Roma

Strano S. et al. JNNP 2005, in press

SINDROME DISAUTONOMICA NCS PAF/MSA NCS : Sincope Neurocardiogenica o neuromediata; PAF/MSA : Autonomic failure; POTS: sindrome da tachicardia posturale (ridotta tolleranza all’ortostatismo) POTS

Tachicardia e ridotta variabilità della FC Aumentata latenza adattativa della PA in orto Anomalo incremento della PAS al riposizionamento in clino Aumentata risposta simpatica con inadeguata risposta vasale ? Disautonomia con deficit globale della risposta barocettoriale ?

SOGGETTO NORMALE B.A. – FEM. – AA. 50 LA MANOVRA DI VALSALVA INDUCE UNA SEVERA CADUTA DELLA PRESSIONE SISTOLICA DURANTE LA FASE III (DEFICIT DELLA RISPOSTA SIMPATICA VASALE) CON BREVE PERDITA DI COSCIENZA. LA CONCOMITANTE ANORMALITA’ DI RISPOSTA DELLA FC ALLE VARIAZIONI DI PA RIVELA UN DANNO DEI MECCANISMI BARORIFLESSI

Sensibilità Baroriflessa della FC Metodo delle sequenze

Parati G, Di Rienzo M, Bertinieri G, et al Parati G, Di Rienzo M, Bertinieri G, et al. Hypertension 1988; 12: 214-22. 91.

Di Rienzo Di Rienzo M, Mancia G, Parati G, Pedotti A, Zanchetti A, eds Di Rienzo Di Rienzo M, Mancia G, Parati G, Pedotti A, Zanchetti A, eds. Amsterdam: IOS Press, 1992: 123-37.

Metodiche per lo Studio del Sistema Nervoso Autonomo Misura diretta del traffico nervoso in nervi periferici, mediante microneurografia Spillover delle catecolamine plasmatiche Analisi delle fluttuazioni spontanee del ritmo cardiaco

Lineeguida Heart Rate Variability. Standard of Measurement, Physiological Interpretation and Clinical Use. Circulation 1996:93:1043-1065 QRS detection. Length of tachogram to be analysed. Algorithms for spectral estimation (Fast Fourier Trasform, Autoregressive Modelling...) Use of absolute, percentage and normalised units Clinical use

Indici di variabilità cardiaca misure ‘tradizionali’ Valore medio Varianza (scarto quadratico medio) 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Intervallo RR [sec] 50 100 150 200 250 300 350 400 Numero di Battito

Indici di variabilità cardiaca misure ‘geometriche’ TINN Interpolazione triangolare dell’istogramma RR HRV index Area dell’istogramma diviso valore massimo 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 50 100 150 200 250 300 Intervallo RR [sec]

Limiti delle misure classiche (media e varianza) 0.5 1 1.5 0.5 1 1.5 50 100 150 200 50 100 150 200 0.5 1 1.5 0.5 1 1.5 50 100 150 200 50 100 150 200

Bilanciamento simpato-vagale LF/HF ratio Simpatico Parasimpatico Simpatico Parasimpatico

Tipo III REM

Bilanciamento simpato-vagale nel sonno

Autonomic nervous activity during sleep in middle cerebral artery infarction. Giubilei F, Strano S, Lino S, Calcagnini G, Tisei P, Fiorelli M, Ferretti C, Cerutti S, Fieschi C. Cerebrovasc Dis. 1998 Mar-Apr;8(2):118-23.

Bilanciamento simpato-vagale nel sonno - fase acuta dell’Ictus from: Giubilei et al. Cerebrovasc Dis. 1998 Mar-Apr;8(2):118-23.

Cardiac Autonomic Derangement and Arrhythmias in Right-Sided Stroke With Insular Involvement Furio Colivicchi, MD, FESC; Andrea Bassi, MD; Massimo Santini, MD, FESC, FACC; Carlo Caltagirone, MD ConclusionsﾑThese findings further support the notion that the right insula is implicated in the autonomic control of cardiac activity and that acute right insular damage may lead to a derangement of cardiac function with potential prognostic implications. (Stroke. 2004;35:2094-2098.)