Emicrania e rischio cardiovascolare Emmanuele Tafuri Dipartimento di Medicina e scienze dell’Invecchiamento Università degli studi “G.d’Annunzio”, Chieti-Pescara

ICH II (2004) EMICRANIA CEFALEA DI TIPO TENSIVO CEFALEA A GRAPPOLO E ALTRE TACs ALTRE CEFALEE PRIMARIE CEFALEA ATTRIBUITA A TRAUMA CRANICO O DEL COLLO CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE VASCOLARI INTRACRANICHE O CERVICALI CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE INTRACRANICHE NON VASCOLARI CEFALEA ATTRIBUITA ALL’UTILIZZO DI SOSTANZE O ALLA LORO SOSPENSIONE CEFALEA ATTRIBUITA AD INFEZIONI CEFALEA ATTRIBUITA AD ALTERAZIONI DELL’OMEOSTASI CEFALEA O DOLORE FACCIALE ATTRIBUITO A PATOLOGIE DEL CRANIO, COLLO, OCCHI, ORECCHI, NASO, SENI PARANASALI, DENTI, BOCCA O ALTRE STRUTTURE CRANICHE O FACCIALI CEFALEA ATTRIBUITA A PATOLOGIE PSICHIATRICHE NEVRALGIE CRANICHE E CAUSE CENTRALI DI DOLORE FACCIALE ALTRE CEFALEE, NEVRALGIE CRANICHE, DOLORE FACCIALE CENTRALE O PRIMARIO

PRIMO APPROCCIO: distinzione tra FORMA PRIMARIA e SECONDARIA

Emicrania Carattere del dolore A localizzazione di solito monolaterale, prevalente nelle donne Dolore PULSANTE, di intensità media o forte, peggiorato da attività fisica di routine Nella forma con aura il dolore è preceduto da sintomi neurologici focali che generalmente si sviluppano gradualmente nell’arco di 5-20 minuti e durano per meno di 60 minuti. The international classification of headache disorders, 2nd edn. Cephalalgia 24[Suppl 1]:1–160

Cortical spreading Depression 5

Comorbidità cerebro-cardiovascolare Può complicare la diagnosi per la sovrapposizione tra i sintomi,e può inoltre avere una correlazione significativa nel profilo del rischio e nella gestione terapeutica del paziente modified from Silberstein, 2000 6

Relazione tra emicrania e stroke Emicrania e stroke sono due patologie di frequente riscontro con apparentemente pochi elementi in comune Emicrania L’emicrania è una patologia benigna che persiste per tutta la vita; tipicamente inizia prima dei 40 anni e colpisce il 12% circa della popolazione con un rapporto F/M di 3:1 Lancet Neurol 2005;4:533-542 7

Emicrania e stroke Lo stroke rappresenta un evento acuto che si verifica in 2 soggetti/1000/anno, ad un’età media di 70 anni circa, con un rapporto M/F di 2:1 Lancet Neurol 2005;4:533-542 8

Rapporti tra emicrania e stroke Nonostante l’emicrania sia comunemente considerata una condizione patologica priva di conseguenze a breve e lungo termine per le strutture cerebrali, i risultati di recenti studi epidemiologici attestano in maniera inequivocabile che esiste un’associazione dell’emicrania con: -Aumentato rischio di stroke (prevalentemente nel sottotipo con aura) -Evidenza neuroradiologica di lesioni multiple della sostanza bianca -Alterazioni funzionali delle pareti arteriose dei vasi cerebrali J Headache Pain 2008;9:237-248 9

Rapporti tra emicrania e stroke Sacco et al, J Headache Pain 2008 10

Emicrania come fattore di rischio per stroke I dati a disposizione in letteratura sembrano essere sufficientemente consistenti per potere affermare che l’emicrania ha un ruolo come fattore predisponente per l’insorgenza dello stroke ischemico, in particolare nei soggetti di sesso femminile, in età giovanile, affetti da emicrania con aura. This is a rare association which occurs under 35 years of age. Carolei et al (Lancet 1996;347:1503-1506) 11

Emicrania come fattore di rischio per stroke Carolei et al (Lancet 1996;347:1503-1506) 12

Emicrania come fattore di rischio per stroke J Headache Pain 2008;9:237-248 13

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Ruolo dei fattori di rischio multipli Tzourio 1995 Chang 1999 Fattori di rischio Emicrania Emicrania + CO Emicrania + Fumo Emicrania + Fumo + CO OR 3.5 13.9 10.2 NA OR 3.5 6.6 7.4 34.4 L’impiego di contraccettivi orali, l’ipertensione o il fumo di sigaretta esercitano un importante effetto moltiplicativo sul rischio di stroke. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception (BMJ 1999; 318: 13-18) 15

Meccanismi dell’ischemia nell’emicrania L’emicrania si associa a disfunzione endoteliale, un processo mediato dallo stress ossidativo (che causa trombosi, infiammazione e reattività vascolare) associato a patologie vascolari 16

Emicrania e rischio cardiovascolare Nelle donne, l’emicrania con aura, è risultata associata ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari maggiori, infarto del miocardio, ictus ischemico e morte cardiovascolare oltre che a rivascolarizzazione coronarica ed angina; l’emicrania senz’aura non è risultata associata ad un aumentato rischio di alcun evento cardiovascolare Negli uomini, l’emicrania si associa ad aumentato rischio di eventi cardiovascolari maggiori esclusivamente in rapporto all’aumentato rischio di infarto del miocardio Unquestionable health benefits: protection against ovarian and endometrial cancers and certain sexually transmitted diseases. Currently available COCs contain only a fraction of the steroid dose used in the initial preparations but still concern with regard to safety. JAMA 2006;296:283-291 Arch Intern Med 2007;167:795-801 17

Fattori di rischio cardiovascolare negli emicranici Rispetto ai controlli gli emicranici - sono più spesso fumatori - sono più consumatori di alcolici - hanno maggior familiarità per IMA (infarto miocardico acuto) Gli emicranici con aura rispetto ai non emicranici hanno - profilo colesterolemico più sfavorevole - pressione arteriosa più elevata - storia di precoce insorgenza di cardiopatia ischemica o ictus Le probabilità di avere un elevato Framingham score sono doppie per pazienti con emicrania con aura rispetto ai non emicranici GEM Study, Neurology 2005 18 18

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Bigal et al, Neurology 2009

Lipid profile in normal weight migraineurs – evidence for cardiovascular risk H. -J. Gruber1,et al Volume 17, Issue 3, pages 419–425, March 2010 Methods:  One hundred thirty-six probands participated in this study. The study group was divided into normal weight migraineurs and control groups, including normal weight controls, obese and overweight controls and migraineurs. Various parameters of the lipid metabolism and inflammatory parameters were investigated. Results:  We found significant increased cholesterol, low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and oxidized LDL-C in normal weight migraineurs. Increased oxidized LDL-C was associated with a 7.93-fold increased risk for migraine. Alterations in the lipid profile were not accompanied by increased inflammatory parameters. Conclusions:  We show here that normal weight migraineurs exhibit independent of aura symptoms an atherogenic lipid profile, which shares common features with obesity-related lipid alterations. Our data suggest that migraine is associated with a higher risk for cardiovascular disease and its clinical consequences.

Background: Migraine with aura has been associated with increased prevalence of cardiovascular risk factors, including elevated levels of some vascular biomarkers. However, little research has been done on this association among the elderly. We examined the associations of lipid levels with headache and migraine in a cohort of elderly individuals. Methods: Cross-sectional study among 1155 participants enrolled in the Epidemiology of Vascular Ageing Study withavailable information on headache and blood biomarkers. We used multinomial logistic regression to evaluate the association between biomarker tertiles and headache categories. Results: 925 people had no severe headache, 64 people had non-migraine headache and 166 people had migraine, of whom 23 had aura. Compared with participants without headache, we observed strong associations between increasing tertiles of total cholesterol and migraine with aura. The odds ratio (95% confidence interval) was 4.67 (0.99–21.97) for the 2nd tertile and 5.97 (1.29–27.61) for the 3rd tertile. We also found strong associations between triglycerides and migraine with aura (odds ratio for 3rd tertile: 4.42 (1.32–14.77)). We did not see significant associations between increased biomarker levels and any other headache group. Conclusions: Elevated levels of total cholesterol and triglycerides are associated with migraine with aura but not other headache forms in the elderly.

Emicrania ed Ipertensione arteriosa Substrato genetico comune La presenza di emicrania è risultata associata a valori più elevati della pressione arteriosa diastolica nelle donne Probabile ruolo del sistema RAS nella patogenesi comune 24

Obiettivi dello studio: - stimare la prevalenza della comorbilità ipertensione-emicrania determinare le caratteristiche demografiche di questi pazienti rispetto quelli affetti solo da ipertensione arteriosa o solo da emicrania Valutare se la storia di eventi cerebrovascolari fosse più elevata nei pazienti con l’associazione delle due. Metodi: 2.973 pazienti con una diagnosi nota di ipertensione o emicrania, utilizzando come setting lo studio del medico di base. 517 pazienti soffrivano della comorbilità ipertensione-emicrania (17%), 1.271 (43%) soffrivano di ipertensione isolata e 1.185 (40%) di emicrania isolata. Nel gruppo di comorbilità, l'insorgenza di comorbilità si è verificata a circa 45 anni di età, mentre l’emicrania si manifestava significativamente più tardi rispetto al gruppo con solo emicrania e l'ipertensione significativamente prima rispetto al gruppo affetto solo da ipertensione. Una storia familiare sia di ipertensione che di emicrania aveva una frequenza significativamente maggiore rispetto ai gruppi con solo ipertensione o emicrania 25

Il gruppo comorbilità aveva una  prevalenza maggiore di eventi cerebrovascolari anamnestici (4,4%) rispetto al gruppo dei soli ipertesi (3,1%) e dei soli emicranici (0,7%). Nei pazienti senza altri fattori di rischio riconosciuti per ictus, l’ictus o il TIA avvenivano più frequentemente nel gruppo con comorbilità rispetto al gruppo di ipertesi, arrivando a una prevalenza di ictus/TIA 5 volte maggiore nell’età compresa fra i 40 e i 49 anni.  In conclusione questo studio indica che la prevalenza di comorbilità ipertensione-emicrania è molto importante in quanto tali pazienti hanno una maggiore probabilità di storia di eventi cerebrovascolari rispetto ai pazienti ipertesi. 26

EMICRANIA E FORAME OVALE PERVIO La persistenza del forame ovale pervio può consentire il passaggio di microemboli che bypassando il filtro polmonare, entrano direttamente nel circolo arterioso cerebrale Il FOP è presente quasi nel 30% della popolazione normale Circulation 2005;112:1063-1072

The foramen ovale is an integral component of the fetal circulation, but it will permanently close in a majority of the population by adulthood.

The foramen ovale is an integral component of the fetal circulation, but it will permanently close in a majority of the population by adulthood.

The foramen ovale is an integral component of the fetal circulation, but it will permanently close in a majority of the population by adulthood.

Chiusura del PFO con emicrania La chiusura del PFO non può essere considerata un’opzione terapeutica nella prevenzione dell’emicrania in pazienti non selezionati fino a che studi futuri non ne dimostreranno l’efficacia La chiusura del PFO potrebbe essere preso in considerazione nel prevenire lo stroke nei pazienti emicranici, come prevenzione primaria in pazienti che presentino un PFO di entità moderata o grave e presentino lesioni ischemiche all’RMN dell’encefalo senza causa certa, familiarità per eventi cerebrovascolari o alterazioni dei fattori della trombofilia 31

Methods: We evaluated insulin resistance and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), a marker of endothelial dysfunction, in 60 migraine patients and 25 healthy control subjects. Multiple analysis of covariance test was used to adjust for known confounding factors that can influence insulin metabolism and endothelial function, such as obesity, blood pressure, and lipid parameters. Results: Insulin resistance, as measured homeostasis model assessment (HOMA)-R levels, was significantly higher in the migraine group (p<0.001). After adjustment for confounding variables, the relationship between migraine and the HOMA-R levels remained significant (p<0.001). The hs-CRP levels did not differ between the migraine and control groups. Conclusions: Our data show that insulin resistance is present in migraine patients. Endothelial dysfunction is not found during the headache-free period. Further studies are needed to explain the role of insulin resistance in migraine pathogenesis.

We evaluated insulin sensitivity in 30 young, nonobese, nondiabetic, normotensive migraine patients and in 15 healthy controls. During the OGTT, glucose plasma concentrations were significantly higher in migraineurs than in controls. Insulin sensitivity, as measured by ISI-stumvoll and OGIS-180 indexes, was significantly altered in migraine. Our data show that insulin sensitivity is impaired in migraine and suggest a role for insulin resistance in the comorbidity between migraine and vascular diseases

Migraine as risk factor for subliclincal brain lesions

Migraine as risk factor for subliclincal brain lesions

Migraine as risk factor for subliclincal brain lesions

Migraine as risk factor for subliclincal brain lesions Kruit et al., JAMA 2004; 291:427-434 Queste lesioni sono prevalenti nei paziente emicranici di sesso femminile e nel sottotipo con aura con elevata frequenza di crisi. Tutto questo supporta indirettamente l’ipotesi di una possibile relazione tra ischemia cerebrale ed emicrania ed apre il campo ad ulteriori ipotesi patogenetiche, in particolare l’emicrania come malattia cronica progressiva correlata ad un possibile danno ischemico cerebrale

Take home messages L'associazione tra emicrania ed eventi vascolari ischemici, in particolare ictus ischemico, è tuttora in fase di approfondimento nei vari studi, tuttavia è ben supportata da evidenze epidemiologiche. Questa relazione sembra essere maggiormente evidente nei pazienti che presentino emicrania con aura e prevalentemente in pazienti di giovane età Ci sono evidenze che la natura vascolare dell’emicrania non è limitata ai vasi meningei e che l’emicrania e le malattie CV in genere, come l’infarto del miocardio, possano condividere meccanismi eziopatogenetici comuni

Goldstein LB, et al, Stroke. 2006 Jun;37(6):1583-633. Epub 2006 May 4. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Goldstein LB, et al, Stroke. 2006 Jun;37(6):1583-633. Epub 2006 May 4. Nei pazienti con emicrania in particolare con aura è consigliabile: Ridurre i fattori di rischio CV: ipertensione, dislipidemia, monitoraggio del BMI, (effettuare controlli ripetuti nel tempo) Abolire il fumo di sigaretta Cautela nelle donne nell’assunzione di contraccettivi orali senza avere eseguito screening trombofilico

Goldstein LB, et al, Stroke. 2006 Jun;37(6):1583-633. Epub 2006 May 4. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Goldstein LB, et al, Stroke. 2006 Jun;37(6):1583-633. Epub 2006 May 4. Ridurre, nei pazienti con elevato numero di crisi di emicrania la frequenza, in maniera da diminuire il rischio di eventi ischemici Monitoraggio dei farmaci utilizzati dai pazienti emicranici onde evitare quelli potenzialmente dannosi (Antagonisti 5HT1 e FANS) qualora presentino fattori di rischio CV Valutare l’emicrania come fattore indipendente di rischio CV valutando l’utilizzo di terapia antiaggregante in casi selezionati.