LE TOSSICITÀ EMATOLOGICHE, EMESI ED ESITI CHIRURGICI Claudia Marchetti, Laura Salerno, Angela Musella, Violante Di Donato, Federica Tomao, Innocenza Palaia, Filippo Bellati, Pierluigi Benedetti Panici

TALK PLAN Tossicita Ematologica Tossicità Extraematologica Anemia Neutropenia Tossicità Extraematologica CINV Eritrodisestesia Palmo-Plantare Linfedema Disfuzione sessuale 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche

FEMMINE VS MASCHI F M OR P N tossicità > 2 29% 11% 0.009 LOGO CANCER CANCER, 2005 In regime chemioterapico, le donne tendondo a lamentare gli effetti collaterali più degli uomini sottoposti al medesimo trattamento Questo è un problema complesso, toccando tutti gli aspetti biologici e psicologici del cancro… Marosi, WMW, 2006 F M OR P N tossicità > 2 29% 11% 0.009 Incidenza tossicità > 3 55% 45% 1.49 0.002 Incidenza tossicità ematologica > 2 50% 39% 1.80 0.001 Incidenza tossicità mucositi > 2 NR 1.59 0.029 alopecia > 1 4.40

TALK PLAN Tossicità Ematologica Tossicità Extraematologica Anemia Neutropenia Tossicità Extraematologica CINV Eritrodisestesia Palmo-Plantare Linfedema Disfuzione sessuale 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche

ANEMIA Riduzione del valore normale dell‘Emoglobina (12-16g/dl per le donne) rispetto ai valori normali per età e sesso anemia lieve ( Hb 11,9-9,5 g/dl) anemia moderata ( Hb 9,4-8 g/dl) anemia grave ( Hb 7,9-6,5 g/dl) anemia gravissima (Hb < 6,5 g/dl) 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche

Anemia in pazienti con cancro 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche Ludwig et al., European Journal of Cancer, 2004

Cause ed effetti dell’anemia correlata al cancro Chemioterapia Intervento chirurgico Radioterapia Fatigue Compromissione QOL2,3,4 Aumentato tasso di trasfusioni 5 Probabile calo della sopravvivenza6,7,8 ANEMIA 1- Grotto, Med Oncol, 2008; 2- Gabrilove, JCO 2001; 3- Littlewood, JCO 2001; 4- Cella D. Ann Oncol, 2003; 5-Benoist S., Surgery, 2001; 6- Caro, Cancer 2001; 7- Waters, JCO 2002; 8- Fuso L. Gynecol Oncol 2005

Patients’ Perception of Fatigue Percezione del paziente della Fatigue Quale di questi sintomi o effetti collaterali si ripercuote di più sulla sua vita quotidiana? DOLORE, NAUSEA, ASTENIA O DEPRESSIONE?? Symptom rank % Rank 1st Astenia 1st 60 Nausea 2nd 22 Depressione 3rd 10 Dolore 4th 6 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche “L’anemia è la principale causa della FATIGUE cancro-correlata” Campos, Ann Onc, 2011 Ludwig H ©, 2006

Opzioni terapeutiche Trasfusione di emazie Agenti eritropoietici Terapia marziale

TRASFUSIONI di EMAZIE La trasfusione è il metodo più rapido per alleviare i sintomi causati dall’anemia Bohlius, Acta Hematologica, 2011 Reazioni trasfusionali febbrili non emolitiche Emolisi acuta Allergia Anafilassi Graft-versus-host disease Suscettibilità ad infezioni nel perioperatorio Infezioni virali Aumento recidive Peggior prognosi Upile, T, et al. Clinical Advances in Hematology & Oncology Volume 7, Issue 10 October 2009

Opzioni terapeutiche Erythropoiesis Stimulating Substances (ESAs) Hb (g/dl) 16 Erythropoiesis Stimulating Substances (ESAs) 14 12 10 8 6 Red Cell Transfusions 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 weeks

Opzioni terapeutiche Trasfusione di emazie Agenti eritropoietici Terapia marziale

rHuEPOs EPOETIN α 7 – 8 h EPOETIN β 4 – 12 h DARBEPOETIN α 24 h TYPE OF SYNTETIC ERYTHROPOIETIN COMMERCIAL NAME MOLECULARE STRUCTURE HALF - LIFE EPOETIN α Eprex® Epogen® Procrit® aa sequence identical to endogenous Epo. Different composition and arrangements of the sugar moieties. 7 – 8 h EPOETIN β NeoRecormon® Higher MW than Epoetin α Lower number of sialylated glycan residues 4 – 12 h DARBEPOETIN α Aranesp® 2 N- lynked glycosylation sites, above and beyond the 3 normally present in endogenous Epo 24 h EPOETIN δ Dynepo® Human- type glycosylation profile (engineered in human fibrosarcoma cell line HT - 1080) 9 – 13 h C.E.R.A. (Continuous Erythropoietin Receptor Activator) MIRCERA® Integration of amide bonds between amino group Integration of MPGBA 135 h Bunn H.F., Blood, 2007; Deicher R. et al., Drugs, 2004; Osterborg, bjh, 2007; Llop E. et al., Analytical Biochemistry, 2008

LINEE GUIDA ASCO 2010 EORTC 2010 AIOM 2009 Hb di partenza Hb target ≤ 10 g/dl (CT) 9 – 11 g/dl in pazienti sintomatici ≤10g/dL in pazienti sintomatici Hb target 12 g/dl 12-13 g/dl 12g/dL rHuEPO dose di base EPOIETIN: alfa 150 U/Kg SC TIW or 40,000 U SC weekly DARBOPOETIN 2.25 μg/kg SC weekly Or 500μg SC Q3W EPOIETIN ALPHA/BETA: 30,000–40,000 IU/week O DARBEPOETIN ALFA: 2.25 lg/kg/week Eritropoietina ALPHA/BETA 10000U 3 volte/settimana oppure 30000/40000 U 1 volta/settimana Quanto la dose dovrebbe essere ridotta/sospesa Quando l’aumento di Hb è >1g/dL in sole due settimane o quando il volore di Hb >11g/dL Quando il valore target di emoglobina è raggiunto il trattamento deve essere sospeso. Se l’Hb subisce un incremento >1g/dL in due settimane la dose di ESA deve essere ridotta del 25-50%. Il trattamento deve essre interrotto al raggiungimento dei 12g/dL di Hb.

EpoGFs in pazienti con carcinoma alla cervice sottoposte a chemioterapia neoadiuvante Studio Osservazionale Caso-Controllo 98 pts. gruppo di studio (1999-2005) 98 pts. Coorte Storica prima del 1997 VS. EPO (matching per Hb + 1g/dl) No EPO Studio Prospettico Longitudinale 98 pazienti consecutive (1999-2005) VS. anemiche non anemiche Bellati F & Benedetti Panici.et al., Annals of Oncology, 2007 Bellati F & Benedetti Panici.et al., JAMA, 2007

EpoGFs in pazienti con carcinoma alla cervice sottoposte a chemioterapia neoadiuvante Bellati F & Benedetti Panici.et al., Annals of Oncology, 2007

EpoGFs in pazienti con carcinoma alla cervice sottoposte a chemioterapia neoadiuvante 17% delle pts depositano AET N. di pz trasf. con AET N. di pz trasf. Con ET Tot. 2 AET 9 (100%) 9 1 AET 2 (29%) 5 (71%) 7 NO differenza significativa tra anemiche e non anemiche: 10/56 (18%) anemiche Vs 6/42 (14%) non anemiche .

STUDI NEGATIVI Survival, Tumor Progression, TVE* ENHANCE 2003‡ BEST 2005‡ EPO-CAN-20 2007‡ PREPARE 11/07† Eight cancer trials were chosen for inclusion in the ESA product labeling (May, 2008) reporting decreased survival times, tumor progression and/or increased thrombotic events in the ESA arms. Among the many studies conducted, approximately 57, these eight had the most rigorous protocol for the collection of ESA safety data and are included on this timeline. Depending on the trial, the data presented here is either found on the FDA website or extracted from an actual publication of the study. 20000161 4/05, 4/07† 20010103 1/07† GOG-191 2007† DAHANCA 12/06† *8 trials selected by FDA for label inclusion out of 57 total, ‡ publication date, † = date data reported to FDA Lancet 2003;632:1255-60. J Natl Cancer Inst 2006:98:708-14. J Clin Oncol 2005;23:5960-72. J Natl Cancer Inst 2005;97:489-98. J Clin Oncol 2007;25:1027-32. http://www.fda.gov (accessed 3/20/08). JAMA 2008;299:914-24

STUDI NEGATIVI Eight cancer trials were chosen for inclusion in the ESA product labeling (May, 2008) reporting decreased survival times, tumor progression and/or increased thrombotic events in the ESA arms. Among the many studies conducted, approximately 57, these eight had the most rigorous protocol for the collection of ESA safety data and are included on this timeline. Depending on the trial, the data presented here is either found on the FDA website or extracted from an actual publication of the study.

Opzioni terapeutiche Trasfusione di emazie Agenti eritropoietici Terapia marziale

Epo alpha + i.v. Iron vs oral Iron Pazienti con differenti neoplasie sottoposte a chemioterapia Patients (n = 129) Ferric Gluconate (FG) Oral Iron No Iron n = 41 n = 44 Epoetin alpha (40,000 IU QW) + FG 125 mg QW Epoetin alpha (40,000 IU QW) + Oral Iron 325 mg QW Epoetin alpha (40,000 IU QW) FG vs Oral Iron (p = 0.0092) FG vs No Iron (p = 0.0044) 1sett per 8 max Henry DH et al., The Oncologist, 2007

Conclusioni Gli ESA non possono essere utilizzati per migliorare la sopravvivenza Gli ESA devono essere utilizzati per ridurre il tasso di trasfusioni. Gli ESA possono avere un ruolo fondamentale nelle pazienti in neoadiuvante da indirizzare a programmi di autotrasfusione La terapia va sempre eseguita con terapia marziale endovenosa Sono necessari studi per valutare il rischio in differenti sottogruppi di pazienti

TALK PLAN Tossicità Ematologica Anemia Neutropenia Tossicità Extraematologica CINV Eritrodisestesia Palmo-Plantare Linfedema Disfuzione sessuale 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche

NEUTROPENIA NUMERO ASSOLUTO DI NEUTROFILI > 1500mm3 Neutropenia ANC <500/μL (<0.5  109/L) o ANC <1000/μL (<1.0  109/L) e previsto peggioramento a 500/μL (0.5  109/L) entro le successive 48 h Febbre Temperatura orale 38.3°C (100.9oF),singola misurazione 38.0°C (100.3oF), persistente >1 h Neutropenia febbrile Febbre+ Netropenia 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche

Chemioterapia mielosoppressiva Neutropenia indotta dalla chemioterapia e complicazioni Chemioterapia mielosoppressiva NEUTROPENIA Neutropenia febbrile Ridurre o rinviare la dose di chemioterapia Infezioni e prolungate ospedalizzazioni Riduzione relative dose intensity (RDI) From ‘Clinical benefits of pegfilgrastim primary prophylaxis’ slide set Despite major advances in oncology with the availability of G-CSFs, the consequences of chemotherapy-induced neutropenia (CIN) can still be fatal. Such an outcome in the management of an early stage breast cancer patient is unacceptable, but still reported1. Neutropenic patients are highly susceptible to infections, which can lead to febrile neutropenia (FN; defined as absolute neutrophil count (ANC) < 0.5 x 109/L and temperature ≥ 38.2°C). FN is potentially life-threatening, requiring immediate hospitalisation and treatment with antibiotics. A recent study of discharge records from 41,779 adult cancer patients admitted to hospital for FN, showed overall in-patient mortality to be 9.5%1. The risk of mortality increased significantly for patients with additional co-morbidities; patients with more than one major co-morbidity had a > 20% risk of mortality. Co-morbidities included congestive heart failure or other heart disease, lung disease, liver disease, renal disease, cerebrovascular disease, peripheral vascular disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis, anaemia and transfusion requirement. A frequent response to neutropenia is to reduce or delay subsequent chemotherapy treatment, resulting in reduced relative dose intensity (RDI). Reducing RDI by as little as 5% or 10% can negatively impact patient survival2,3. Both 10-year event-free survival and overall survival were significantly reduced in early stage breast cancer patients who received  95% RDI of adjuvant anthracycline non-taxane-based chemotherapy, compared with those receiving  95% RDI (N = 1,056)2. Non-Hodgkin lymphoma (NHL) patients who received  90% RDI of CHOP-21 chemotherapy had significantly lower survival than those receiving > 90% RDI (p = 0.002, N = 210)3. References Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Mortality, morbidity and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer 2006;106:2258–2266. Chirivella I, Bermejo A, Insa A, et al. Impact of chemotherapy dose-related factors on survival in breast cancer patients treated with adjuvant anthracycline-based chemotherapy. J Clin Oncol 2006;24:Abstract 668. Bosly A, Bron D, Van Hoof A, et al. Achievement of optimal average relative dose intensity and correlation with survival in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with CHOP. Ann Hematol 2007, advance access published October 20, 2007; doi:10.1007/s00277-007-0399-y. Ridotta sopravvivenza Kuderer NM et al. Cancer 2006;106:2258–2266 Chirivella I et al. J Clin Oncol 2006;24;abstract 668 Bosly A et al. Ann Hematol 2008;87:277-283

Strategie per il trattamento della neutropenia indotta dalla chemioterapia Profilassi: Ridurre/rimandare la dose di chemioterapia Antibiotici Fattori di crescita mieloidi G-CSF (filgrastim, lenograstim) GM-CSF (sargramostim, molgramostim) Pegfilgrastim Trattamento Osservazione se c’è apiressia Fattori di crescita mieloidi (beneficio limitato)

UNA CHEMIOTERAPIA OTTIMALE MIGLIORA LA SOPRAVVIVENZA 1.0 +++ + Il risultato di questa analisi retrospettica indica che l’effetto dose-risposta è un fattore cruciale nella gestione di piani terapeutici anthracycline-based per la chemioterapia adiuvante del carcinoma alla mammella. Perciò la sospensione o la riduzione delle dosi di chiemioterapia dovrebbe essere evitata,quando è possibile,per ottenere il massimo beneficio. 0.8 RDI 0.6 Cum Proportion Survival < 85%  85% < 85%, censored  85%, censored + 0.4 0.2 + + 0.0 From ‘Optimal G-CSF administration in the management of chemotherapy-induced neutropenia’ slide deck [Note: Ref and graph from original replaced by updated ref and graph and notes for this added. Pettengell ref updated in notes] Chemotherapy dose delays and dose reductions result in a reduction in relative dose intensity (RDI), leading to suboptimal chemotherapy. A decreased RDI has a negative impact on patient survival. A retrospective study of 1,056 ESBC patients treated with adjuvant anthracycline non-taxane- based chemotherapy between 1980 and 2000, the 10-year event-free survival (EFS) and OS rates were significantly reduced in patients receiving 95% RDI compared with those receiving 95% RDI.1 In a study including 210 patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with CHOP-21, those who received 90% RDI had significantly lower overall survival (OS) than those receiving >90% RDI (p=0.002).2 In a study of 289 NHL patients treated with CHOP-21, those patients who received 90% of the RDI had significantly lower overall survival (OS) than those receiving >90% RDI (p<0.001).3 References 1Chirivella I, Bermejo A, Insa A, et al. Impact of chemotherapy dose-related factors on survival in breast cancer patients treated with adjuvant anthracycline-based chemotherapy. J Clin Oncol 2006;24:Abstract 668. 2Bosly A, Bron D, Van Hoof A, et al. Achievement of optimal relative dose intensity and correlation with survival in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with CHOP. Ann Hematol 2008;87:277-283 3Pettengell R, Schwenkglenks M, Bosly A. Association of reduced relative dose intensity and survival in lymphoma patients receiving CHOP-21 chemotherapy. Ann Hematol 2008; epub ahead of print 2 4 6 8 10 Disease-Free Survival (years) La riduzione delle dosi di chemioterapia in pazienti affette da ESBC trattate con antracicline RIDUCE L’OS. 1 Chirivella I, et al. Breast Cancer Res Treat 2009;114(3):479-484 27

FATTORI DI CRESCITA MIELOIDI DISPONIBILI: STRATEGIE TERAPEUTICHE: FATTORI DI CRESCITA MIELOIDI DISPONIBILI: FILGRASTIM LENOGASTRIM PEGFILGRASTIM SARGRAMOSTIM Recombinant methionyl human G-CSF Covalent conjugate of recombinnt methionyl human G-CSF and monomethoxypolyethylene Recombinant yeast-expressed human GM-CSF 175 amminoacidi 127 amminoacidi Emivita 3,5h circa Emivita :15-80h Emivita 60m circa Slide 12 Three myeloid growth factors are currently available in the United States: 2 G-CSFs, filgrastim and pegfilgrastim, and a granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), sargramostim. Their properties are summarized on the slide.1-3 The mechanism of action for all 3 agents is similar to that of endogenous G-CSF. They act on hematopoietic cells by binding to the cell surface receptors and stimulating neutrophil proliferation, differentiation, and activation of end-cell functions of cellular metabolism related to respiratory burst, antibody-associated killing, and increased expression of some functions related to cell surface antigens.1-3 Both filgrastim and pegfilgrastim have NCCN category 1 recommendations to support their use in the prevention of febrile neutropenia.4 Evidence is insufficient to recommend sargramostim in this setting (NCCN category 2B). Sargramostim is indicated only for use following induction chemotherapy in older adult patients with acute myelogenous leukemia (AML), for myeloid reconstitution after bone marrow transplantation, and for mobilization of peripheral blood stem cells for harvest.2,4 References 1. Filgrastim [package insert]. Thousand Oaks, Calif: Amgen Inc. 2004. 2. Sargramostim [package insert]. Montville, NJ: Berlex Inc. 2004. 3. Pegfilgrastim [package insert]. Thousand Oaks, Calif: Amgen Inc. 2005. 4. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myeloid Growth Factors in Cancer Treatment. Version 2.2005. Available at: http://www.nccn.org.

CSFs: Effetti collaterali COMUNI Dolori ossei/dolori muscolo-scheletrici(25-50%) MENO COMUNI Splenomegalia (3%) Malditesta, nausea Febbre(1%) RARI Reazioni allergiche Sweet’s syndrome CONTROVERSI Leucemia mieloide acuta (è una associazione epidemiologica, ma non confermata da studi prospettici randomizzati) Myeloid Growth Factor Guidelines v.1.2008, www.NCCN.org

PROFILASSI ANTIBIOTICIA … e la terapia profilattica antibiotica?? NON C’è INDICAZIONE ALL’USO DELLA PROFILASSI ANTIBIOTICIA

NEUTROPENIA Conclusioni La neutropenia è il più importante fattore di rischio per le infezioni, riduce la chemotherapy dose delivery e quindi si associa con una riduzione della sopravvivenza La profilassi con CSFs è necessaria in pazienti con rischio significativo di neutropenia febbrile (>20%) Sono necessari studi prospettici per analizzarela RDI(relative dose intensity) della chemioterapia e gli effetti nei pazienti oncologici.

TALK PLAN Tossicita Ematologica Tossicità Extraematologica Anemia Neutropenia Tossicità Extraematologica CINV (Nausea e Vomito indotti da Chemioterapia) Eritrodisestesia Palmo-Plantare Linfedema Disfuzione sessuale 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche

Principali cause di nausea e vomito nel paziente oncologico Chemioterapia Radioterapia Occlusione intestinale Ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia Terapie concomitanti (oppioidi, antimicotici, antibiotici)

CINV: classificazione CINV acuta nausea e vomito che si manifestano entro le prime 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia CINV ritardata nausea e vomito che si manifestano oltre le 24 ore successive alla somministrazione della chemioterapia, usualmente dal 2° al 5° giorno del ciclo; CINV anticipatoria nausea e vomito precedenti la somministrazione della chemioterapia (si possono manifestare nei pazienti che non hanno avuto un adeguato controllo della CINV con la chemioterapia precedente).

Fattori di rischio per CINV Fattori legati al paziente Giovane età (<50 anni) Sesso femminile Scarso consumo di alcolici Anamnesi positiva per cinetosi o per nausea in gravidanza Fattori legati al trattamento Potenziale emetizzante del farmaco Dose, via di somministrazione, schedula di infusione Scarso controllo della CINV durante cicli di chemioterapia precedenti L’incidenza di CINV acuta aumenta il rischio di CINV ritardata Gralla RJ et al J Clin Oncol 1999;17:2971–2994. Hesketh PJ et al J Clin Oncol 1997;15:103–109. Goedhals L et al Ann Oncol 1998;9:661–666. Pisters KM et al. In: Principles and Practice of Supportive Oncology. Lippincott-Raven. 1998;165–177.

Potenziale emetogeno dei farmaci antitumorali IV GRADO ALTO (>90%) MODERATO (31-90%) BASSO (10-30%) MINIMO (<10%) FARMACO Cisplatino >50mg/m2 Ciclofosfamide >1500mg/m2 Regimi AC o EC(pazienti con ca mammella) Oxaliplatino Carboplatino Ifosfamide <1500mg/m2 Adriamicina Epirubicina Docetaxel Paclitaxel Topotecan Etoposide Pemetrexed Metotrexate Mitomicina Gemcitabina Fluorouracile Adriamicina liposomiale Cetuximab Trastuzumab Temsirolimus Catumaxumab Bleomicina Busulfano 2-Clorodeossiadenosina Fludarabina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Bevacizumab (>90%) Probabilità di indurre emesi in assenza di trattamento antiemetico (31 - 90%) Linee guida AIOM 2009

Pathophysiology of Chemotherapy-Induced Emesis Two sites in the brainstem—the vomiting center and the chemoreceptor trigger zone—are important to emesis control. The vomiting center consists of an intertwined neural network in the nucleus tractus solitarius that controls patterns of motor activity. The chemoreceptor trigger zone, located in the area postrema, is the entry point for emetogenic stimuli. Enterochromaffin cells in the gastrointestinal tract respond to chemotherapy by releasing serotonin. Serotonin binds to 5-HT3 receptors, which are located not only in the gastrointestinal tract, but also on vagal afferent neurons and in the nucleus tractus solitarius and the area postrema. The activated 5-HT3 receptors signal the chemoreceptor trigger zone via pathways that may include the afferent fibers of the vagus nerve. Serotonin also may bind with 5-HT3 receptors in the brainstem. Other neurotransmitters, including dopamine and substance P, also influence the chemoreceptor trigger zone. Afferent impulses from the chemoreceptor trigger zone stimulate the vomiting center, which initiates emesis.1 1. Grunberg SM, Hesketh PJ. Control of chemotherapy-induced emesis. N Engl J Med. 1993;329: 1790-1796. Grunberg SM et al N Engl J Med 1993;329:1790–1796.

Pharmacologic Agents for Prevention of CINV Corticosteroidi Antagonisti della Dopamina Antagonisti della Serotonina (5HT3) Antagonisti del recettore della NK 1 Four classes of drugs are commonly used to treat CINV: corticosteroids, dopamine antagonists, serotonin antagonists, and NK-1 receptor antagonists. Corticosteroids and 5-HT3 receptor antagonists, alone or in combination, are recommended for treatment of acute CINV. The newest class of drugs approved to treat CINV is the NK-1 receptor antagonist. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP therapeutic guidelines on the pharmacologic management of nausea and vomiting in adult and pediatric patients receiving chemotherapy or radiation therapy or undergoing surgery. Am J Health Syst Pharm. 1999;56:729-764. Hesketh PJ, Van Belle S, Aapro M, et al. Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer. 2003;39:1074-1080.

Milestones della terapia antiemetica 1960 1970 1980 1990 2003 Fenotiazine: prime sostanze con dimostrato un effetto antiemetico Metoclopramide ad alte dosi dimostra di accrescere l’effetto antiemetico Terapia di combinazione: l’aggiunta di un corticosteroide ha mostrato di incrementare la risposta antiemetica Introduzione degli antagonisti 5-HT3 nella pratica clinica per la CINV Introduzione degli antagonisti NK-1 nella pratica clinica per la CINV

NEGLI ULTIMI 10 ANNI…

Lineeguida AIOM CHEMIOTERAPIA PREVENZIONE EMESI ACUTA EMESI RITARDATA Alte dosi singole di cisplatino NK1 antagonista+ 5HT3 antagonista+ desametasone Metoclopramide+ 5HT3 antagonista+ desametasone Aprepitant+ Chemioterapia di moderato potere potere emetogeno 5HT3 antagonista +desametasone Desametasone Ciclofosfamide±epirubicina o adriamicina in donne con carcinoma della mammella NK1 antagonista +5HT3 antagonista Aprepitant o Desametasone Chemioterapia con basso potere emetogeno Desametasone con altro antiemetico diverso dai 5-HT3 antagonisti Solo come terapia di salvataggio Chemioterapia con minimo potere emetogeno Dosi basse e ripetute di cisplatino 5HT3 antagonista +desametasone

TALK PLAN Tossicita Ematologica Tossicità Extraematologica Anemia Neutropenia Tossicità Extraematologica CINV Eritrodisestesia palmo-plantare Linfedema Disfuzione sessuale 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche

ERITRODISESTESIA PALMO-PLANTARE Classificazione Common Toxicity Criteria, version 4, 2009 INCIDENZA: 29% to 49% dei pazienti sottoposti a PLD, Inizio generamente dopo 2-3 cicli di CT Roger von Moos et al EJC 2008

Prima del II ciclo Due settimanedopo il II ciclo

HFS e PLD: c’è correlazione? EZIOLOGIA PLD ha tropismo per le ghiandole sudoripare palmo-plantari, facilitati dallo strato idrofilico dei liposomi Extravasazione di PLD dai capillari profondi a causa dei microtraumi locali conseguenti all’attività quotidiana La penetrazione del farmaco e l’accumulo nello strato corneo determina una reazione infiammatoria locale, probabilmente medianta dalle ciclossigenasi(COX-2) I più importanti fattori di rischio per HFS in pazienti sottoposti a PLD sono: - Lo schema terapeutico - La dose cumulativa Lorusso et al Annals of Oncology 2007

Precoce individuazione!!!!! Ipotetica ma non confermata efficacia di: - Pyridoxinea - corticosteroidi regional cooling Per ora: Utilizzo giornaliero e costante di creme emollienti Roger von Moos et al EJC 2008

TALK PLAN Tossicita Ematologica Tossicità Extraematologica Anemia Neutropenia Tossicità Extraematologica CINV PPE Linfedema Disfuzione sessuale 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche

Linfedema INCIDENZA: Carcinoma uterino :1.2–27.3% Linfedema postoperatorio delle estremità inferiori(POLEL): INCIDENZA: Carcinoma uterino :1.2–27.3% Carcinoma della cervice:3-21% Carcinoma della mammella: 15-20% Todo et al., Gynecol Oncol 2010 Lacova & Yoder, 2006

Patofisiologia del linfedema Il liquido interstiziale diffonde dai capillari sanguigni I capillari linfatici adsorbono questo liquido interstiziale I capillari linfatici vanno a costituire i vasi che trasportano la linfa al cuore Dotto Toracixo La linfa entra quindi nel dotto toracico o nel dotto linfatico destro La linfa passa attraverso i linfonodi, dove è ripulita e filtrata Mader, 1994 www.lymphacare.com La linfa entra quindi nella vena succlavia e ritorna nel circolo sistemico

Todo et al., Gynecol Oncol 2010 Factors related to lower-extremity lymphedema after systematic lymphadenectomy in patients with uterine corpus malignancies. resection of ≥31 lymph nodes and removal of CINDEIN significantly related to the occurrence of POLEL Todo et al., Gynecol Oncol 2010 CINDEIN: circumflex iliac nodes to the distal external iliac nodes.

Pts with complications Symptomatic lymphocyst Median hospitalization Drains No Drains p Pts with complications 29 (43%) 15 (22%) 0.001 Symptomatic lymphocyst 16 (23%) 5 (7 %) Median hospitalization 11 (7-28 d) 7 (5-42 d) <0.001 Gynecologic Oncology 1997

Indumenti compressivi Bendaggio compressivo TRATTAMENTO Indumenti compressivi Bendaggio compressivo Sistema compressivo: Indumenti specializzati Tecniche: Low level laser therapy, electrical stimulation Sollevamento degli arti Esercizi Intermittent pneumatic compression (IPC)pumps Massaggi linfodrenanti Tecniche di automassaggio Terapia linfatica decongestionante Dieta/terapia per la perdita di peso 25 studi 1018 pazienti 14 diversi stati

STRONG EVIDENCE (I): L’ESERCIZIO FISICO NON PEGGIORA IL LINFEDEMA Cancer 2011 MLD (manual lymph drainage )* compressive therapy è utile per la riduzione dell’ edema degli arti inferiori (p 0.02) (non effetto su dolore, senso di tensione e pesantezza, QoL) STRONG EVIDENCE (I): L’ESERCIZIO FISICO NON PEGGIORA IL LINFEDEMA MENTRE MIGLIORA I SINTOMI, IL DOLORE E LA QoL MODERATA EVIDENZA (II): IL BENDAGGIO COMPRESSIVO miligliora il linfedema degli arti superiori ed inferiori La PERDITA DI PESO riduce significativamenti il linfedema degli arti inferiori

TALK PLAN Tossicita Ematologica Tossicità Extraematologica Anemia Neutropenia Tossicità Extraematologica CINV PPE Linfedema Disfuzione sessuale 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche

Disfunzione sessuale: percezione del problema 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche Marwick, C Survey says patients expect little physician help on sex. JAMA 1999;281:2173-2174.

Disfunzione sessuale: cause Chemioterapia /terapia ormonale:irregolarità mestruali, menopausa precoce, vampate, depressione, secchezza vaginale, dimunuzione della libido Radioterapia/brachiterapia:fibrosi pelvica, atrofia vaginale, stenosi vaginale, diminuita lubrificazione vaginale Chirurgia : danno dell’immagine del corpo, menopausa iatrogena, dolore, alterazioni dell’abilità vaginale, perdita della sensibilità. 24 Centri oncologici europei 13628 pazienti 2732 anemiche

CARATTERISTICHE CLINICHE DELLE PAZIENTI RISULTATI CARATTERISTICHE CLINICHE DELLE PAZIENTI CARATTERISTICHE DELLE PAZIENTI ISTERECTOMIA RADICALE (33) TOTALE (37) PAZIENTI SANE (35) P value ETA’ ALLA VALUTAZIONE DELLA QoL 46.5 (29-59) 48 (38-59) 44 (23-57) ns BMI 24.6 (21-28) 24.1 (22-29) 23.9 (21-28) PARITA’ 1.5 (0-3) 1.8 (0-4) 1.6 (0-4) HRT 10 10 9 ns QoL: Quality of Life BMI: Body Mass Index Ns: non signifcativo Plotti , Benedetti Panici, J Sex Med 2010

RADIOTERAPIA VS NACT + CHIRURGIA DIMENSION IN QLQ CX-24 RADIOTERAPIA PARK, 2007 NACT + ISTERECTOMIA RADICALE BENEDETTI, 2009 FUNZIONALITA’ VAGINALE 34 27.53 PAURA DELL’ATTIVITA’ SESSUALE 38.55 30.5 FREQUENZA DEI RAPPORTI SESSUALI 23.7 34.44 PIACERE DEI RAPPORTI SESSUALI 35.9 46 Plotti , Benedetti Panici, J Sex Med 2010

CONCLUSIONI Trattamento di efficacia sovrapponibile alla CT/RT concomitante in termini di sopravvivenza LA SCELTA DEL GOLD STANDARD TERAPEUTICO NON PUO’ PRESCINDERE DALL’ASSESSMENT DELLA QUALITA’ DI VITA E DALLA FUNZIONE SESSUALE Minor incidenza di complicanze e minor impatto sulla QoL SAREBBE AUSPICABILE CHE LA STRATEGIA TERAPEUTICA CON NACT + ISTERECTOMIA RADICALE FOSSE ADOTTATA COME TRATTAMENTO DI SCELTA SOPRATTUTTO NELLE GIOVANI DONNE Plotti , Benedetti Panici, J Sex Med 2010

Conclusioni Negli ultimi anni molti presidi terapeutici e farmacologici sono stati individuati per la terapia di supporto La qualità della vita del paziente oncologico deve essere un obiettivo perseguibile insieme alla cura della patologia I prossimi studi devono essere orientati al “tailoring” della terapia di supporto e chirurgica Il dialogo con la paziente è un “ausilio terapeutico” che consente di individualizzare la terapia di supporto

Università di Roma “Sapienza”