Trattamento immediato della Sclerosi Multipla

Sommario Introduzione 4-7 La diagnosi di SM 8-17 slide Introduzione 4-7 La diagnosi di SM 8-17 Il trattamento precoce della SM 18-20 Il trattamento della SM 21-26 Glatiramer 27-37 Conclusioni 38-39

Abbreviazioni CIS = clinically isolated syndrome (sindrome clinicamente isolata) DMD = disease-modifying drugs EDSS = Expanded Disability Status Scale IC = intervallo di confidenza IFN = interferone im = intramuscolo µg = microgrammi pz = pazienti qw = 1 volta a settimana RM = risonanza magnetica sc = sottocute SM = sclerosi multipla SMCD = sclerosi multipla clinicamente definita SNC = sistema nervoso centrale tiw = 3 volte a settimana

Introduzione

La sclerosi multipla La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante cronica, multifocale e progressiva del sistema nervoso centrale. Con notevole variabilità individuale, il decorso può includere varie fasi: subclinica, monosintomatica, recidivante-remittente, progressivo-secondaria, progressivo-primaria. L’età media di comparsa è 30 anni, ossia in piena attività produttiva, con notevole impatto economico non solo in termini di spesa sanitaria, ma anche di perdita di produttività. Wingerchuk DM, et al. Lab Invest 2001;81:263-81

Epidemiologia La SM è una malattia globale; la prevalenza media è di 30 casi per 100.000 abitanti e si ritiene in continuo aumento. Nel mondo si contano 1,3 milioni di malati, ma si tratta di una sottostima in quanto alcuni Paesi non dispongono di dati. Su scala globale, le donne si ammalano il doppio degli uomini. World Health Organization 2008 Leon JB. Neuro-epidemiology 2011;37:236-37

Epidemiologia: dati europei e italiani L’Europa è il continente a prevalenza media più elevata (80 casi per 100.000 abitanti); la massima prevalenza europea riguarda Ungheria (176 per 100.000), Slovenia (150) e Germania (149). In Italia si registra una prevalenza di 90 casi ogni 100.000 abitanti. I malati in Italia sono approssimativamente 57.000, con circa 1800 nuovi casi ogni anno. World Health Organization 2008 www.epicentro.iss.it

La diagnosi di SM

Diagnosi: i criteri tradizionali Criteri di Schumacher (1965): presenza di lesioni del SNC disseminate nel tempo e nello spazio esclusione di diagnosi alternative Criteri di Poser (1983): presenza di almeno 2 attacchi clinici per la diagnosi di SMCD evidenze cliniche, paracliniche e di laboratorio per la diagnosi di SM probabile Schumacher F, et al. Ann N Y Acad Sci 1965;122:552-68 Poser CM, et al. Ann Neurol 1983 13:227-31

Diagnosi precoce: i criteri di McDonald impiegano la RM per dimostrare la disseminazione nel tempo e nello spazio delle lesioni consentono la diagnosi precoce di SM in pazienti con CIS (primo evento clinico accompagnato da specifiche lesioni subcliniche alla RM) Criteri di McDonald (revisione 2005 e 2010): integrano i progressi tecnologici della RM aumentando la sensibilità della diagnosi precoce senza peggiorarne la specificità McDonald WI, et al. Ann Neurol 2001;50:121-27 Polman CH, et al. Ann Neurol 2005;58:840-46 Polman CH, et al. Ann Neurol 2011;69:292-302

L’importanza della RM nella diagnosi precoce (1) Prima dell’impiego della RM, i pazienti con un primo attacco demielinizzante aspettavano anni per ricevere una diagnosi di SMCD. Danno assonale e atrofia cerebrale alla RM, indicativi di infiammazione e di attività di malattia, sono riscontrati anche prima della diagnosi di SMCD. Questi reperti confermano le ultime acquisizioni, ossia che il danno assonale si verifica precocemente nel processo patogenetico della malattia. Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11

L’importanza della RM nella diagnosi precoce (2) Numerosi studi dimostrano che, nei pazienti con CIS, la presenza di lesioni alla RM è fortemente predittiva dello sviluppo nel tempo di SMCD. Modificata da Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11

L’importanza della RM nella diagnosi precoce (3) Diagnosi finale di SM a 14 anni e carico lesionale all’esordio della malattia Il numero delle lesioni basali obiettivabili alla RM è fortemente correlato con il grado della futura disabilità. Modificata da Brex PA, et al. N Engl J Med 2002;346(3):158-64

L’importanza della RM nella diagnosi precoce (4) Punteggio EDSS a 14 anni e carico lesionale all’esordio della malattia Il numero delle lesioni basali obiettivabili alla RM è anche fortemente correlato con il punteggio EDSS. Modificata da Brex PA, et al. N Engl J Med 2002;346(3):158-64

L’importanza della RM nella diagnosi precoce (5) I risultati della RM al basale sono predittivi per lo sviluppo della SMCD La SMCD è stata diagnosticata usando i criteri di Poser (1983) e basata unicamente sulle evidenze cliniche. Modificata da Fisniku LK, et al. Brain 2008;131(Pt 3):808-17

L’importanza della RM nella diagnosi precoce (6) Le lesioni in T2 (volume e loro cambiamento nel tempo) sono correlate con la disabilità a 20 anni Modificata da Fisniku LK, et al. Brain 2008;131(Pt 3):808-17

L’importanza della RM nella diagnosi precoce (7) Metanalisi: selezionati 23 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo nelle SMRR, per un totale di 63 bracci, 40 contrasti e 6591 pazienti. Effetto della terapia sulle lesioni in base a RM (asse x) rispetto all’effetto della terapia sulle recidive (asse y). Entrambi gli effetti sono espressi come rapporti (RR) su scala logaritmica. Ogni cerchio rappresenta un confronto rispetto al placebo e la sua dimensione il peso del confronto, proporzionale alla popolazione e alla durata dello studio. La linea continua rappresenta la regressione lineare ponderata con un intervallo di confidenza al 95%. log(RRRel) = logaritmo del RR relativo al tasso di recidive; log(RRMRI) = logaritmo del RR relativo alle lesioni rilevate in RM. Modificata da Sormani MP, et al. Ann Neurol 2009;65(3):268-75

Il trattamento precoce della SM

Il razionale del trattamento precoce Secondo le ultime acquisizioni, il processo patogenetico della SM inizia assai precocemente rispetto alla comparsa dei sintomi clinici (fase subclinica). Dopo che la SM si è manifestata clinicamente, il danno assonale è per lo più irreversibile. I maggiori benefici terapeutici possono essere ottenuti iniziando il trattamento precocemente, prima che il danno neuronale diventi irreversibile. La RM è in grado di rilevare la presenza di lesioni cerebrali o spinali e di svelare l’attività della malattia già dopo un primo evento demielinizzante. Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11

Il trattamento precoce della SM: benefici Svariati trial clinici dimostrano che il trattamento instaurato precocemente in pazienti con sindromi suggestive di SM riduce l’attività della malattia e ritarda la progressione della disabilità. Effetti dell’inizio del trattamento sul decorso naturale della SM Modificata da Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11

Il trattamento della SM

Caratteristiche e obiettivi del trattamento A lungo termine Dinamico Basato sul monitoraggio dell’attività di malattia Obiettivi: Ritardare lo sviluppo della SMCD e della malattia Ridurre la frequenza delle recidive Ritardare la progressione della disabilità e del deficit cognitivo Canal N, et al. Sclerosi multipla. Attualità e prospettive, 2011

I farmaci disponibili Agenti immunomodulanti: Interferone beta-1a (intramuscolare/sottocute) Interferone beta-1b (sottocute) Glatiramer acetato (sottocute) Anticorpi monoclonali: Natalizumab (endovena) Immunosoppressori: Mitoxantrone (endovena) Fingolimod (orale) Canal N, et al. Sclerosi multipla. Attualità e prospettive, 2011

Gli agenti immunomodulanti Sono i farmaci di prima linea per il trattamento della SM. Riducono significativamente la frequenza delle recidive con efficacia paragonabile fra di loro, sebbene per IFN beta-1a essa dipenda dalla dose/frequenza di somministrazione (sc tiw > im qw). IFN beta-1a (sia intramuscolare sia sottocute), a differenza di IFN beta-1b o glatiramer acetato, riduce significativamente la progressione della disabilità valutata con l’EDSS. Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11

Interferone beta-1a per iniezione im Farmaco immunomodulante indicato nei pazienti con SM recidivante in grado di deambulare e in quelli che abbiano manifestato un singolo evento demielinizzante con un processo infiammatorio in fase attiva. Simile alla proteina interferone beta prodotta dall’organismo. L’esatto meccanismo d’azione nella SM non è ancora noto. La posologia consigliata è di 30 µg qw; nessun ulteriore beneficio è stato dimostrato a una dose più elevata (60 µg qw). Ritarda la progressione della disabilità e riduce la frequenza delle recidive. Attualmente la durata del trattamento non è nota; i pazienti devono essere valutati dopo 2 anni e una terapia a più lungo termine può essere decisa su base individuale dal medico curante. Avonex® Riassunto delle caratteristiche del prodotto

Interferone beta-1a per iniezione sc Farmaco immunomodulante approvato per il trattamento delle forme recidivanti della SM. Simile all’interferone beta umano endogeno. Agisce riducendo l’infiammazione, anche se l’esatto meccanismo è ancora oggetto di studio. Disponibile in 2 dosaggi, da 22 e 44 µg; la posologia consigliata è di 44 µg tiw, da raggiungere gradualmente. Ritarda la progressione della disabilità, riduce la frequenza delle recidive e riduce l’attività e l’estensione delle lesioni alla RM. La sicurezza e l’efficacia sono state dimostrate fino a 4 anni di trattamento; una terapia a più lungo termine è a discrezione del medico e in base alla situazione del singolo paziente. Rebif® Riassunto delle caratteristiche del prodotto

Glatiramer Riassunto delle caratteristiche del prodotto

Trattamento precoce della SM con IFN beta-1b Studio BENEFIT (Lancet 2007;370:389-97) Efficacia di IFN beta-1b nel ritardare la progressione a SMCD in 468 pazienti con un primo evento suggestivo di SM IFN beta-1b 250 µg sc a giorni alterni per 2 anni (292 pz) vs placebo fino a SMCD (176 pz), poi IFN beta-1b 250 µg/sc a giorni alterni A 3 anni, nel gruppo in trattamento attivo precoce, rispetto al placebo, sono state osservate: una riduzione del 41% del rischio di evoluzione a SMCD (HR 0,59; IC 95% 0,44-0,80; p=0,0011) una riduzione del 40% della progressione nella scala EDSS (HR 0,60; IC 95% 0,39-0,92; p=0,022). Una successiva analisi a 5 anni (Lancet Neurol 2009;8:987-97) ha mostrato nel gruppo in trattamento precoce una riduzione del 37% del rischio di progressione a SMCD (HR 0,63; IC 95% 0,48-0,83; p=0,003).

Trattamento precoce della SM con glatiramer acetato Studio PreCISe (Lancet 2009;374:1503-11) Efficacia di glatiramer acetato in 481 pazienti con un primo evento suggestivo di SM Glatiramer acetato sc 20 mg/die (243 pz) vs placebo (238 pz) Dopo 36 mesi, nel gruppo trattato con glatiramer acetato 20 mg/die si sono verificati: una riduzione del rischio di sviluppare SMCD del 45% rispetto a placebo (HR 0,55; IC 95% 0,40-0,77; p=0,0005) un prolungamento del 115% del tempo medio perché il 25% dei pz evolvesse in SMCD (722 giorni vs 336 giorni)

Trattamento precoce della SM con IFN beta-1a im Studio CHAMPS (N Engl J Med 2000;343:898-904) Efficacia di IFN beta-1a nel ritardare l’evoluzione in SMCD in 383 pz con un primo evento clinico demielinizzante IFN beta-1a im 30 µg 1 volta a settimana (193 pz) vs placebo (190 pz) Lo studio è stato interrotto dopo un’analisi programmata ad interim in cui l’efficacia del braccio sperimentale era risultata statisticamente significativa (endpoint programmato p=0,029). Dopo 3 anni di follow-up, la probabilità di sviluppare una SMCD è risultata significativamente minore nel braccio IFN rispetto a quello placebo (RR 0,56; IC 95% 0,38-0,81; p=0,002).

Trattamento precoce della SM con IFN beta-1a im Studio CHAMPIONS (Neurology 2006;66:678-84) Estensione dello studio CHAMPS per altri 2 anni (5 dalla randomizzazione) I pz trattati con placebo nello studio CHAMPS sono stati considerati “trattamento ritardato” (TR, 103 pz) rispetto a quelli trattati con IFN dalla randomizzazione “trattamento immediato” (TI, 100). La probabilità cumulativa a 5 anni di sviluppare SMCD è risultata significativamente inferiore nel gruppo TI rispetto a quello TR (36% ± 9% vs 49% ± 10%; p=0,03).

Trattamento precoce della SM con IFN beta-1a sc Studio ETOMS (Lancet 2001;357:1576-82) Efficacia di IFN beta-1a somministrato sottocute in 308 pz con un primo episodio neurologico ad alto rischio di evoluzione in SMCD IFN beta-1a sc 22 µg/1 volta a settimana (154 pz) vs placebo (154 pz) Dopo 2 anni, nei pz in trattamento precoce con IFN beta-1a 22 µg sc sono stati osservati: una riduzione del tasso di sviluppo della SMCD (34% vs 45%; p=0,047) un aumento del tempo medio perché il 30% dei pz evolvesse in SMCD (569 giorni vs 252 giorni; p=0,034) una riduzione della frequenza annua di recidiva (0,33 vs 0,43; p=0,04)

Studio REFLEX: un nuovo approccio alle CIS Tutti questi studi suggeriscono come sia vantaggioso trattare precocemente i pazienti dopo un primo evento clinico demielinizzante suggestivo di SM. Fino ad ora, IFN beta-1a sottocute alla dose di 44 µg 3 volte a settimana (trattamento registrato per la SM) non era mai stato impiegato per trattare pazienti con un primo evento. Lo studio REFLEX si è proposto di confrontare l’efficacia di questo approccio terapeutico rispetto a quella di IFN beta-1a somministrato sottocute 1 volta a settimana e rispetto al placebo. La differenza tra lo studio REFLEX e i precedenti è nell’endpoint primario che valuta la conversione a SM definita secondo i criteri McDonald 2005, mentre negli studi precedenti sono stati utilizzati i criteri di Poser. La novità dello studio REFLEX è che rispecchia meglio l’attuale pratica clinica.

Studio REFLEX: curva di incidenza cumulativa secondo Kaplan-Meier dall’inizio del trattamento alla diagnosi di SM secondo McDonald Modificata da Comi G, et al. Lancet Neurol 2012;11:33-41

Studio REFLEX: effetto del trattamento sulla conversione a SM secondo i criteri di McDonald Entrambi i bracci sperimentali sono risultati efficaci nel ridurre la conversione a SM secondo i criteri di McDonald con una p altamente significativa. Il confronto fra i due bracci sperimentali ha mostrato una maggiore efficacia della somministrazione 3 volte a settimana (p <0,0087). Modificata da Comi G, et al. Lancet Neurol 2012;11:33-41

Studio REFLEX: numero medio di lesioni uniche attive combinate (CUA) per paziente per scan (endpoint secondario) Tra i gruppi di trattamento sono state osservate differenze significative per numero medio di lesioni CUA per paziente per scan (qw vs placebo, p <0,001; tiw vs placebo, p <0,001; tiw vs qw, p<0,002)* *Modello ANOVA. Ɨ Modello negativo binomiale. ǂ Analisi esplorativa. P911 ECTRIMS/ACTRIMS 19-22 Ottobre 2011

Studio REFLEX: Conclusioni In pazienti con un primo episodio di demielinizzazione suggestivo di SM, IFN beta-1a sc tiw allunga significativamente rispetto al placebo il tempo di conversione in SM valutato sia con i criteri di McDonald 2005, sia come SMCD e tale effetto è consistente in tutti i sottogruppi di stratificazione. Questi risultati confermano i vantaggi di un trattamento precoce della SM. I due schemi di trattamento (1 vs 3 volte a settimana) hanno ridotto in modo simile la comparsa di una recidiva clinica, ma la somministrazione 3 volte a settimana si è associata a un effetto maggiore sulla SM valutata secondo i criteri di McDonald; ciò potrebbe essere dovuto al fatto che tali criteri, valutando anche aspetti subclinici, risultano in una maggiore sensibilità. La durata dello studio non permette di stabilire se gli effetti dei due schemi di trattamento si tradurranno anche in effetti a lungo termine sull’evoluzione della malattia; per questo si rende necessario un follow-up più lungo. I dati di tollerabilità confermano quanto già noto per IFN beta-1a sottocute. Comi G, et al. Lancet Neurol 2012;11:33-41

Conclusioni

Riepilogo dei principali studi con DMDs in pazienti con un primo episodio clinico demielinizzante Modificata da Comi G, et al. Lancet Neurol 2012;11:33-41