L’USO OFF-LABEL DEI FARMACI IN ONCOLOGIA Fausto Roila Divisione Oncologia Medica, Perugia

PRESCRIZIONE OFF-LABEL Comporta problemi di natura: - sanitaria (potenziali effetti tossici del farmaco e mancanza spesso di dati di efficacia del trattamento) Legale per il medico che lo prescrive Economica per la società

PRESCRIZIONE OFF-LABEL Un uso appropriato dei farmaci antineoplastici è la premessa per ottenere l’efficacia attesa e mantenere gli effetti collaterali entro limiti accettabili Un uso appropriato dovrebbe ricalcare le indicazioni e le modalità di prescrizione registrate

PRESCRIZIONE OFF-LABEL Tuttavia nel passaggio dalla sperimentazione alla pratica clinica si assiste ad una naturale estensione dell’uso a categorie di pazienti (anziani, pts con comorbidità, pts con basso PS, etc.) per le quali le evidenze sperimentali, in termini di efficacia e tollerabilità, spesso sono scarse o assenti.

PRESCRIZIONE OFF-LABEL: CAUSE carenza di precisione nelle indicazioni per alcuni farmaci antitumorali di vecchia generazione tumori rari “pressione” del pt che richiede comunque un trattamento

PRESCRIZIONE OFF-LABEL: CAUSE rapida diffusione dei risultati preliminari degli studi clinici

TRASTUZUMAB PLUS ADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR OPERABLE HER2-POSITIVE BREAST CANCER Romond EH, N Engl J Med 2005;353: 1673-84

Disease-Free Survival ACTH 87% 85% ACT 75% % 67% N Events ACT 1679 261 ACTH 1672 134 HR=0.48, 2P=3x10-12 Years From Randomization B31/N9831

Overall Survival ACTH 94% 91% ACT 92% 87% N Deaths ACT 1679 92 HR=0.67, 2P=0.015 Years From Randomization B31/N9831

NSABP B-31/N9831 Joint Analysis: riduzione del rischio assoluto 2yrs 3yrs 4yrs DFS AC TH 92% 87% 85% AC T 84.5% 75% 67% OS AC TH 96% 94% 91% AC T 94.5% 92% 87%

TRASTUZUMAB AFTER ADJUVANT CHEMOTHERAPY IN HER-2-POSITIVE BREAST CANCER Piccart-Gebhart MJ, N Engl J Med 2005;353: 1659-72

DISEASE-FREE SURVIVAL % alive and disease free

HERA trial: riduzione del rischio assoluto 2yrs DFS CT H 86% CT FU 77% OS CT H 96% CT FU 95%

PRESCRIZIONE OFF-LABEL: CAUSE nuove approvazioni (o estensione delle indicazioni di farmaci già approvati) della FDA non ancora recepite dall’EMEA

THE US AND EUROPEAN REGULATORY SYSTEMS: A COMPARISON Redmond K THE US AND EUROPEAN REGULATORY SYSTEMS: A COMPARISON Redmond K. J Ambulatory Care Manage 2004; 27: 105

I TEMPI DELLA FDA vs EMEA approval time EMEA FDA Docetaxel 331 657 Caelyx 538 436 Trastuzumab 551 144 Paclitaxel 606 268 Capecitabina 471 182 Mediana 448 (14.7m) 304 (10.0m)

ENDPOINTS AND UNITED STATES FOOD AND DRUG ADMINISTRATION APPROVAL OF ONCOLOGY DRUGS Johnson JR. J Clin Oncol 2003; 21: 1404 -11

LA POLITICA DELLA FDA - Dei 57 farmaci approvati con procedura standard: - 18 (32%) per un vantaggio di sopravvivenza (paclitaxel: cr. ovaio; irinotecan: 1° e 2° linea cr. colon-retto; gemcitabina: cr. pancreas; capecitabina: 1° linea colon-retto, cr. mammella combinata con docetaxel in pts refrattarie a antracicline; vinorelbina: NSCLC)

LA POLITICA DELLA FDA - Dei 57 farmaci approvati con procedura standard: - 27 (47%) perché hanno determinato una risposta del tumore e un miglioramento dei sintomi o un miglioramento del TTP (topotecan: microcitoma polmone; fludarabina: LLC, bexarotene: linfoma cutaneo a cellule T; gemtuzumab: leucemia mieloide acuta)

LA POLITICA DELLA FDA - Dei 57 farmaci approvati con procedura standard: - 4 (7%) perché diminuivano i sintomi indotti dal tumore (il mitoxantrone per la riduzione del dolore nei pazienti con carcinoma della prostata ormonorefrattario; il pamidronato e l’acido zoledronico per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con metastasi ossee da mieloma e carcinoma della mammella)

LA POLITICA DELLA FDA - Altri 14 farmaci sono stati approvati con procedura accelerata sulla base di endpoint surrogati (in 12 casi sulla base della risposta tumorale): doxorubicina liposomiale, docetaxel, irinotecan, capecitabina, temozolamide, imatinib, bortezomib, gefitinib - 25/71 (35%) dei farmaci approvati senza un RCT

TEN YEARS OF MARKETING APPROVALS OF ANTICANCER DRUGS IN EUROPE: REGULATORY POLICY AND GUIDANCE DOCUMENTS NEED TO FIND A BALANCE BETWEEN DIFFERENT PRESSURE Apolone G. Br J Cancer 2005; 93: 504-509

EMEA: APPROVAZIONE DEI FARMACI ONCOLOGICI Tra il 1995 ed il 2004 l’ EMEA ha approvato 14 farmaci oncologici per 27 diverse indicazioni: 48 studi clinici erano usati come base per l’approvazione: 25 (52%) studi clinici randomizzati, 19 single-arm studi e 4 studi clinici randomizzati non comparativi

LA POLITICA DELL’EMEA l’End point principale degli studi che hanno supportato le 27 indicazioni erano: sopravvivenza globale 2 studi TTP/PFS 11 studi percentuale di risposte 13 studi altro 1 studio

LA POLITICA DELLA FDA E EMEA Ciò è dovuto ad una “dipendenza” degli enti regolatori dall’industria farmaceutica Fino recentemente la richiesta minima per approvare un farmaco era di dimostrarne l’efficacia (risultati clinicamente rilevanti) in uno studio clinico controllato. Tali risultati dovevano peraltro essere confermati da almeno un altro studio clinico randomizzato

LA POLITICA DELLA FDA E EMEA I farmaci vengono registrati sempre più sulla base di endpoint “surrogati” (evidenza di attività del nuovo farmaco ma non di efficacia o di effectiveness). L’approvazione accelerata di un farmaco ritarda l’esecuzione da parte dell’industria di studi controllati (come richiesto dalla FDA): per 8 farmaci gli studi confirmatori saranno completati in circa 10 anni (Mitka M. JAMA 2003; 289: 3227)

CETUXIMAB - Anticorpo monoclonale che specificamente inibisce l’EGFR. - Approvato per pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico esprimente il recettore per l’epidermal growth factor in combinazione con irinotecan dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (FDA e EMEA) o in monoterapia in pazienti che non tollerano l’irinotecan (FDA)

CETUXIMAB (pts in progressione dopo irinotecan) Studio randomizzato in 329 pts in cui cetuximab associato a irinotecan (218 pts) è confrontato con cetuximab da solo (111 pts) RP: 22.9% vs 10.8%, p = 0.007; durata mediana risposte: 5.7 vs 4.2 mesi Cunningham D, N Engl J Med 2004; 351: 337-45

Time to Disease Progression in the Two Study Groups Figure 2. Time to Disease Progression in the Two Study Groups. The hazard ratio for disease progression in the combination-therapy group as compared with the monotherapy group was 0.54 (95 percent confidence interval, 0.42 to 0.71) (P Cunningham, D. et al. N Engl J Med 2004;351:337-345

Overall Survival in the Two Study Groups Figure 3. Overall Survival in the Two Study Groups. The hazard ratio for death in the combination-therapy group as compared with the monotherapy group was 0.91 (95 percent confidence interval, 0.68 to 1.21) (P=0.48 by the log-rank test). The points on the curves represent the dates on which a patient's data were censored. Cunningham, D. et al. N Engl J Med 2004;351:337-345

CETUXIMAB: limiti studio Cunningham (NEJM 2004; 351: 337-45) Studio di fase II randomizzato (end point primario la percentuale di risposte in base al quale è stato calcolato il sample size) - Lo studio risponde ad una sola domanda: se l’irinotecan associato al cetuximab da una percentuale di risposte significativamente superiori al cetuximab da solo, in pazienti con malattia in progressione dopo terapia con irinotecan: la risposta è si

CETUXIMAB: limiti studio Cunningham (NEJM 2004; 351: 337-45) Non risponde alla domanda sull’attività/efficacia del cetuximab associato all’irinotecan in pts resistenti all’irinotecan (ciò avrebbe richiesto uno studio di confronto tra irinotecan + cetuximab vs irinotecan) Non risponde alla domanda sull’ efficacia del cetuximab da solo in pts resistenti all’irinotecan (ciò avrebbe richiesto uno studio randomizzato vs terapia di supporto o placebo)

CETUXIMAB: conseguenze studio Cunningham (NEJM 2004; 351: 337-45) Il SSN rimborserà a caro prezzo (5.060,68 euro / mese / paziente) un farmaco che non è un salvavita, che al momento ha dimostrato di determinare, in associazione all’irinotecan, solo un modesto aumento della percentuale di risposte (+12.1%) e un modesto prolungamento del tempo alla progressione (+ 2.6 mesi) rispetto al cetuximab da solo

POLITICA DELL’AIFA SUI NUOVI FARMACI Coinvolgimento degli oncologi nel processo di rimborsabilità Evitare, d’accordo con gli oncologi, l’uso off-label dei nuovi farmaci antitumorali

POLITICA DELL’AIFA SUI NUOVI FARMACI Monitoraggio del cetuximab, bevacizumab, oxaliplatino in adiuvante, faslodex, aprepitant, wafer di carmustina, ibritumomab, temoporfin Volontà in ogni caso di garantire l’uso dei farmaci, anche se molto costosi, ai pts neoplastici

PRESCRIZIONE OFF-LABEL Si ritiene che sia largamente diffusa specie in alcune aree terapeutiche e fra queste soprattutto l’oncologia (nella stampa sono state diffuse percentuali fino al 78% del totale delle prescrizioni) Pochi studi sulla reale incidenza e sulle caratteristiche della prescrizione off-label in oncologia medica (dell’adulto)

REIMBURSEMENT POLICIES CONSTRAIN THE PRACTICE OF ONCOLOGY Laez T REIMBURSEMENT POLICIES CONSTRAIN THE PRACTICE OF ONCOLOGY Laez T. JAMA 1991; 266: 2996-99

RISULTATI Indagine nazionale eseguita nel 1990 tra 681 oncologi membri dell’ASCO Tutti i farmaci oncologici erano prescritti off-label almeno una volta e tutte le neoplasie erano trattate almeno una volta con farmaci off-label il 33% delle prescrizioni erano off-label; il 56% dei pazienti ricevevano farmaci off-label

RISULTATI La prescrizione off-label era superiore: nei pts in cui non vi erano regimi di chemioterapia standardizzata nei pazienti trattati con intento palliativo per malattia metastatica, specie carcinomi del polmone e del colon-retto

CHANGE AT FDA MAY SPEED DRUG APPROVAL PROCESS AND INCREASE OFF-LABEL USE Rae M. JNCI 2003; 90: 805-7

1997 FDA MODERNIZATION ACT Le case farmaceutiche potevano diffondere articoli pubblicati su riviste peer-reviewed inerenti l’uso non approvato di farmaci già in commercio La speranza era che grazie a questo i medici potessero prendere decisioni più informate sulle prescrizioni e che ciò avrebbero motivato le case farmaceutiche a pianificare gli studi necessari per ottenere le estensioni di indicazione!!

PRESCRIZIONE OFF-LABEL DI FARMACI: L’ESPERIENZA DELL’OSPEDALE MAGGIORE DI MILANO Ladisa V. Giorn It. Farm Clin 2004; 18: 334-343

RISULTATI - Rituximab, approvato solo per LNH, era utilizzato anche nella LLC (27% off label) Alentuzumab, approvato solo per LLC, utilizzato anche per LLA, LNH cutaneo (32%) Fludarabina, approvata per LLC, utilizzata anche per LMA, LNH, mielodisplasie (39%) 7 pts con cr prostata ricevevano docetaxel

OFF-LABEL PRESCRIBING IN ONCOLOGY Poole S OFF-LABEL PRESCRIBING IN ONCOLOGY Poole S. Support Care Cancer 2004; 12: 302-305

RISULTATI Analisi delle prescrizioni in 130 pts trattati in un centro oncologico australiano nel 2001 (1351 prescrizioni) Il 22% delle prescrizioni erano off-label per indicazione (9%) dose (10%) e via di somministrazione (3%) utilizzata 85% dei pts aveva ricevuto un farmaco off-label

TRASFERABILITY TO CLINICAL PRACTICE OF THE RESULTS OF CONTROLLED CLINICAL TRIALS: THE CASE OF ANTIEMETIC PROPHYLACTIC TREATMENT FOR CANCER CHEMOTHERAPY-INDUCED NAUSEA AND VOMITING IGAR. Ann Oncol 1998; 9: 759-765

DRUG UTILIZATION REVIEW ON ANTIEMETICS 1220 pts Chemotherapy Cisplatin 140 High-moderate emetogenic 742 Low emetogenic 338 33 oncological centers Research on Antiemetics* hospital 22 no 657 (53.1%) university 11 yes 581 (46.9%) *At least a participation in an antiemetic study published in an international journal in the last 10 years

RISULTATI Quasi tutti i pts ricevevano una profilassi antiemetica (96.1%) con differenti farmaci e con differenti dosi e modalità di somministrazione. Se consideriamo come “differenti” i regimi che utilizzavano differenti farmaci e/o dosi e/o modalità di somministrazione si potevano identificare ben 394 differenti approcci antiemetici

ANTIEMETICS PRESCRIBED ACCORDING TO THE CHEMOTHERAPY EMETOGENIC POTENTIAL 338 (100) 36 (10.6) 125 (37.0) 30 (8.9) 41 (12.1) 50 (14.8) 10 (3.0) 9 (2.7) 37 (10.9) 742 (100) 314( 42.3) 341 (46.0) 21 (2.8) 5 (0.7) 27 (3.6) 9 (1.2) 11 (1.5) 140 (100) 107 (76.4) 32 (22.9) 1 (0.7) No. Of patients (%) -5-HT3antagonist + steroids ± other -5-HT3 antagonist ± other Steroids Metoclopramide Alizapride Steroids + metoclopramide Steroids + alizapride Other No antiemetic prophylaxis LOW No. (%) MODERATE HIGH EMETOGENIC POTENTIAL

DRUGS USED TO PREVENT DELAYED EMESIS PROPHYLAXIS WAS PRESCRIBED IN: 74/140 (52.9%) of patients submitted to cisplatin chemotherapy 249/742 (33.6%) of those receiving moderate emetogenic chemotherapy 52/338 (15.4%) of those submitted to low emetogenic chemotherapy

PRESCRIZIONE OFF-LABEL Non vi sono studi prospettici nel nostro paese per valutare nel suo complesso l’appropriatezza delle prescrizioni dei farmaci antitumorali e per descrivere il loro uso fuori indicazione. E’ necessario uno studio che valuti, alla luce delle evidenze scientifiche disponibili, quanto l’uso sia ragionevolmente giustificato (e meriti quindi un’attenzione normativa) e quanto invece rappresenti una pratica da scoraggiare

MONITORAGGIO DELL’USO OSPEDALIERO DEI FARMACI ANTITUMORALI Studio promosso da: Associazione Italiana di Oncologia Medica (A.I.O.M.)

OBIETTIVI DELLO STUDIO Primario: Fornire un quadro della appropriatezza dell’uso di tali farmaci - Secondari: Correlare appropriatezza d’uso con caratteristiche dei pts (sesso, età, precedenti trattamenti), patologia di base (tipo di tumore e stadio) e dei centri oncologici (locazione geografica, tipologia centro, volume di lavoro)

OBIETTIVI DELLO STUDIO Secondari: Stima del costo di acquisizione dei farmaci sostenuto dal SSN in relazione all’appropriatezza della prescrizione identificazione di specifici casi di uso fuori indicazione che richiedano, per diffusione e appropriatezza, una particolare attenzione normativa

POPOLAZIONE OGGETTO DI STUDIO Criteri di eleggibilità Sono eleggibili tutti i pts che si presenteranno nei giorni previsti per la rilevazione per essere sottoposti a chemioterapia o terapia con farmaci target-based. Criteri di esclusione Pazienti sottoposti solo a terapia di supporto Pazienti che rifiutino di firmare il consenso informato

DISEGNO DELLO STUDIO Studio prospettico osservazionale in cui i centri aderenti, dopo identificazione di 2 o più settimane da dedicare allo studio, saranno randomizzati a 2 giorni non consecutivi di raccolti dati Hanno aderito 54 centri oncologici diffusi nel territorio nazionale: a causa dei ritardi per la autorizzazione dei comitati etici la studio verrà eseguito in due volte: circa metà dei centri a maggio e l’altra metà a settembre