IPERSENSIBILITA’ DI IV TIPO

Ipersensibilità ritardata L'ipersensibilità di tipo IV è una reazione cellulo-mediata che si verifica a distanza di 12-72 ore dal contatto con l'antigene. Nel fenomeno sono coinvolti i linfociti T che siano stati precedentemente sensibilizzati dall'incontro con l'antigene. In occasione di un re-incontro si avrà il rilascio di linfochine con alterazione della permeabilità capillare e vasodilatazione con richiamo, in loco, di fagociti (macrofagi). Le citochine principali sono : IL-2 IFN-g Fattore di inibizione macrofagica TNF-b

Malattie da ipersensibilità ritardata Ipersensibiltà di IV tipo Dermatite da contatto Rigetto degli allotrapianti (trapianti di organi) Granulomi dovuti ad organismi intracellulari Alcune ipersensibilità a farmaci Tiroidite (infiammazione della ghiandola tiroide) Encefalomielite (infiammazione del cervello) da vaccinazione antirabbica.

Scoperta Ipersensibilità ritardata In questo tipo di ipersensibilità abbiamo una sostanziale differenza rispetto alle altre forme, nelle quali gli anticorpi rappresentano l’elemento ricognitivo. La distinzione anticorpo-linfocita T per le reazioni di tipo ritardato fu dimostrata la prima volta con un semplice esperimento effettuato negli anni 50. Quando viene denaturato un antigene proteico esso può stimolare una risposta di tipo ritardato mediata dai linfociti T , inoltre la denaturazione normalmente distrugge la capacità degli anticorpi di riconoscere i loro bersagli antigenici. Come dei frammenti digeriti di proteine più grandi, l’antigene viene presentato dalle molecole MHC sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene (APC).

Fasi della risposta ritardata Le due fasi principali sono : Sensibilizzazione Risposta accelerata di memoria

Fase di sensibilizzazione Questa fase si verifica con la prima esposizione all’antigene Gli apteni quando sono assorbiti dalla cute si legano alle proteine della cute e creano nuovi epitopi. Queste proteine vengono assunti localmente dalle cellule dentritiche , processati e presentati ai linfociti T nei linfonodi drenanti o in altre aree dove siano concentrate le cellule immuni In queste sedi i linfociti si differenziano nel sottotipo TH1 , in relazione alla sintesi di IL-12 e di altre citochine da parte delle APC Queste cellule T poi proliferano e possono differenziarsi in cellule della memoria. La manifestazione clinica compare in maniera ritardata dopo qualche giorno.

Fase di sensibilizzazione

Fase della risposta accelerata di memoria Studi recenti hanno dimostrato che anticorpi di classe IgM diretti contro l’antigene sensibilizzante sono rapidamente indotti dopo la riesposizione sulla cute. Questi anticorpi attivano il complemento , rilasciando il C5a che recluta una popolazione di polimorfonucleati che persistono solo per poche ore . Anche le mastcellule vengono attivate dal legame col C5a e producono TNF-a che prepara localmente l’endotelio vascolare per il reclutamento di linfociti T prevalentemente sensibilizzati. Gran parte dei polimorfonucleati scompaiono per essere rimpiazzati dai linfociti T e da un infiltrato monocitario che , con l’accoppiamento di alcuni basofili , forma dei monicotti intorno ai vasi sanguigni. Questi linfociti T attivati , poiché sono del sottotipo TH1 , iniziano a secernere grandi quantità di IFN-g dopo la restimolazione da parte degli APC locali.

Fase della risposta accelerata di memoria Incremento della permeabilità vascolare e la sintesi da parte dei monociti di fibrinogeno produce le prime tracce del muro di fibrina che circonderà lo stimolo antigenico percepito. L’insieme di cellule e fibrina determinerà la produzione caratteristica del nodulo indurativo ( dal latino durus che vuol dire consistente ). Il picco di comparsa di questa lesione si evidenzia intorno al 3 giorno Poiché gran parte delle forme di ipersensibilità di IV tipo d’importanza clinica coinvolge la cute, l’ultimo risultato è la formazione di un’eruzione cutanea che di solito sparisce nel giro di alcuni giorni.

Ipersensibilità ritardata Se il materiale che inizia il processo elude la degradazione o, se l’antigene è un microbo come nel caso del Mycobacterium tubercuosis, la risposta entra nella terza fase : La formazione del granuloma I granulomi sono raccolte organizzate di cellule immunitarie , prevalentemente della linea monocitaria, che funzionalmente circoscrivono un focolaio infiammatorio. Queste cellule comprendono : Monociti che assumono l’apparenza di cellule epiteliali (istiociti epiteliodi) Macrofagi Cellule giganti multinucleate

Ipersensibiltà da contatto e pneumoconiosi Ipersensibilità da contatto : Le piccole molecole che provocano queste reazioni sono : solfato di nichel composto vegetale “urushiol” Piante del genere Rhus , che comprende varie specie di edere , contengono Urushiol.

Composto vegetale “urushiol” Le molecole si coniugano con proteine self di grandi dimensioni della cute. Le proteine self modificate sono poi assunte dalle APC, quali cellule di Lagerhans del derma e trasportate ai linfonodi locali. Le proteine vengono processate dalle APC e presentate attraverso le molecole MHC I o II. I linfociti CD4+ e CD8+ presenti nel sito e aventi recettori specifici per questo neoepitopo presente sulla proteina self , saranno stimolati a proliferare e a differenziarsi in cellule della memoria. Esposizione successiva all’agente sensibilizzante determina , l’eruzione di piccole vescicole o formazione di una irritazione cutanea a carattere esfoliativo (eczema) .

Pneumoconiosi : Sono risposte allergiche polmonari che inizialmente si presentano come reazioni da immunocomplessi di III tipo nel parenchima alveolare. L’esposizione successiva all’antigene o continua , come nel caso di nel caso occupazionale tipo la raccolta del fieno o l’allevamento di piccioni , può condurre a risposte di tipo DTH , con attivazione dei linfociti T e successiva formazione di granulomi. Un successivo stadio può essere rappresentato dalla lenta risoluzione dei granulomi polmonari. In questo caso si passa ad una reazione di tipo fibrotica , elaborata dai fibroblasti, come può avvenire nel normale processo di cicatrizzazione. Iniziato il processo al livello polmonare raggiungerà come esito all’enfisema.

Pneumoconiosi : Altre polmoniti sono riscontrabili in soggetti esposti ad una gran varietà di materiali inorganici e relativamente insolubuli : Polmonoti del minatore ( antracosi ) Silicosi Asbestosi Siderosi (polmonite dei lavoratori siderurgici) Le particelle di dimensioni nanometriche hanno accesso alle porzioni distali del polmone come particelle organiche. I macrofagi risultano riccamente pigmentati e organizzati in noduli granulomatosi. Il processo di estende ai linfonodi locali. Gli stessi possono progredire in cicatrici fibrose. L’organismo prova a circoscrivere la lesione nel modo più completo con la formazione di una prigione di materiale simile all’osso intorno allo stimolo provocativo originale.