Ruolo della chemioterapia nella gestione delle Recidive pelviche nel carcinoma del retto Maria Sofia Rosati Dpt Oncologia - Università di Roma “Sapienza”

Progressi terapeutici nel tumore del colon-retto metastatico (mCRC) Sopravvivenza mediana (mesi) Terapia di supporto Saltz NEJM 2000 5-FU bolo 12.6 Douillard Lancet 2000 Van Custem/Hoff JCO 2000 5-FU infusione 14.1 Saltz NEJM 2000 Irinotecan/5-FU bolo 14.8 Douillard Lancet 2000 Irinotecan/5-FU infusione 17.4 Goldberg JCO 2004 Doulliard Lancet 2000 Oxaliplatin + 5-FU infusione 19.5 La vera rivoluzione nell’approccio sistemico alla malattia metastatica del colon-retto è stata rappresentata dalla registrazione, da parte del FDA, nel 2004, del BEVACIZUMAB, inibitore del VEGF che ha contribuito significativamente al miglioramento delle risposte e della stabilizzazione della malattia metastatica. 20.3 Hurwitz NEJM 2004 Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab Tournigand JCO 2004 21.5 Irinotecan/5-FU inf. Seguita da oxaliplatino/inf. 5-FU Hurwitz NEJM 2004 Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab seguita da oxaliplatino 25.1 FolFox/XeloX- bevacizumab 27,1 Kozloff ASCO GI 2007 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 14 15 12 13 16 17 18 19 20 22 21 23 24 25 26 Mesi

ANGIOGENESI Attivatori Inibitori Crescita di nuovi vasi da vasi pre-esistenti che contribuisce in maniera determinante alla crescita e diffusione del tumore Attivatori VEGF Acido-FGF Basico-FGF TGF-α,β EGF TNF-α Angiogenina IL-8 Angiopoietina-1, 2 Inibitori Trombospondina(TSP) Angiostatina Endostatina Vasostatina Eparina Prolattina Ormone della crescita Canstatina Tumstatina Interferon-α (IFN-α) L’efficacia del bevacizumab è da attribuire alla sua capacità anti-angiogenica, fattore determinante nella evoluzione della neoplasia e nello sviluppo delle metastasi. Attivatori di questo processo di crescita, infatti, sono (leggere)……. Alla cui azione si oppongono la trombospondina, l’angiostatina (leggere)……. Ferrara N. Kidney Int 1999;56:794–814

L’angiogenesi è necessaria alla CRESCITA tumorale e sviluppo di METASTASI Tumore silente Evoluzione angiogenetica Neovascolarizzazione: Permette una rapida crescita Apporta sostanze fondamentali per l’accrescimento Favorisce la metastatizzazione L’angiogenesi è dunque sinteticamente riassumibile come quel processo che, guidato da una mutazione somatica, porta un tumore “dormiente” a produrre e secernere fattori di proliferazione vascolare migliorando l’afflusso di nutrienti ed ossigeno e favorendo la diffusione delle stesse cellule neoplastiche Secrezione di fattori pro-angiogenici TAF Mutazione somatica Tumore non-vascolarizzato Rapida crescita e metastatizzazione Carmeliet and Jain. Nature. 2000; 407:249; Bergers and Benjamin. Nat Rev Cancer. 2003; 3:401.

Angiogenesi: ruolo del VEGF mediatore chiave dell’angiogenesi Stimola la crescita di cellule endoteliali Noto anche come VEGF-A Correlato alle molecole VEGF-B, C & D, placental growth factor (PIGF) Glicoproteina omodimerica Peso molecolare: 45,000Da Si lega al VEGF receptor-2 e all’eparina Esistono quattro isoforme: VEGF121 VEGF165* VEGF189 VEGF206 Come dicevamo, il VEGF è uno dei principali motori dell’angiogenesi che stimola le cellule endoteliali ….(leggere riquadro) *VEGF Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25

Proliferazione, migrazione Angiogenesi: famiglia dei VEGF, recettori, segnali di trasduzione e suoi effetti VEGF-A VEGF-A VEGF-B PlGF VEGF-C VEGF-D  Permeability VEGF receptor-1 VEGF receptor-2 Ca2+ canale VEGF receptor-3 P– – P – P P– – P P– P– – P P– P– PLC Ca2+ – P – P IP3 PLC Rilascio del calcio DAG PLC Il VEGF si lega al suo recettore che dimerizza attivando una cascata di eventi intracellulari che conducono alla proliferazione, alla migrazione e all’aumento della permeabilità cellulare impedendo, contestualmente, l’apoptosi cellulare DAG P13K Protein kinase C Raf-1 MAPK SAPK/ JNK Protein kinase B Proliferazione, migrazione  Permeabilità Apoptosis Sopravvivenza Proliferazione Migrazione Il VEGF si lega al VEGF receptor-2 e attiva una cascata di segnali che portano alla crescita tumorale Shibuya M. Cell Struct Funct 2001;26:25–35

Bevacizumab: anticorpo anti-VEGF Anticorpo anti-VEGF ricombinante monoclonale umanizzato (93% umano e 7% murino) Riconosce tutte le principali isoforme umane del VEGF Bevacizumab lega il VEGF, prevenendo l’interazione con tutti i recettori e l’attivazione dei segnali a valle Questo porta alla riduzione degli stimoli di proliferazione riportando il tumore ad una fase definita “dormiente” Bevacizumb – P P– VEGF X Le caratteristiche dell’anticorpo anti-VEGF, il bevacizumab, o AVASTIN sono rappresentate da (leggere tab) X Crescita Proliferazione Migrazione Sopravvivenza

Agenti anti-VEGF Anticorpi anti-VEGF (es:bevacizumab) Anticorpi anti-VEGFR VEGFR solubili (VEGF-TRAP)  Permeability VEGF Canali del Ca2+ VEGF receptor-2 Piccole molecole inibitrici il VEGF-R (TKIs) (e.g. PTK-787) P– – P – P P– – P P– – P P– Esistono numerosi agenti anti VEGF che, in qualche modo, impediscono l’attivazione del recettore riducendo la migrazione, la permeabilità, la sintesi del DNA e la sopravvivenza, ma il loro utilizzo è ancora riservato a studi preclinici P– P– – P – P Migrazione, permeabilità, sintesi del DNA, sopravvivenza Ribozimi (Angiozyme) Angiogenesi Lymphangiogenesi

Angiogenesi: razionale terapeutico dell’utilizzo dei VEGF inibitori Prevenire l’angiogenesi tumorale: ► inibire la crescita tumorale e lo sviluppo di metastasi Ridurre la vascolarizzazione e normalizzare la permeabilità vascolare: ► migliorare l’ingresso dei chemioterapici Indurre la regressione della vascolarizzazione: ►indurre la quiescienza tumorale Il razionale dell’utilizzo terapeutico dei VEGF inibitori risiede nel (leggere) Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9 Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7

Bevacizumab: Studi Fase I Fase II Fase III BEVA+CDDP in NSCLC naïve (n=99) Johnson DH, et al. 2004 Monoterapia in ca.renale 3 or 10mg/kg every 2 weeks (n=116) Yang JC, et al. 2003 BEVA+5-FU/LV in mCRC naïve 5 o 10mg/kg ogni 2 settimane (n=104) Kabbinavar F, et al. 2003 Monoterapia in ca. Mammari trattati 3, 10 or 20mg/kg ogni 2 settimane (n=75) Cobleigh MA, et al. 2003 5mg/kg ogni 2 settimane (n=209) Kabbinavar F, et al. 2005 BEVA+Gemcitabina in ca. pancreas 10mg/kg ogni 2 settimane Kindler HL, et al. 2004 BEVA+ IFL mCRC naïve 5mg/kg ogni 2 settimane (n=813) Hurwitz H, et al. 2004 BEVA+FOLFOX4 or XELOX in mCRC naïve (n=1,920) Dose-escalation in tumori solidi. Sicurezza e farmacocinetica (n=25) Gordon MS, et al. 2001 AVANT: BEVA+FOLFOX4 or XELOX in stadio II/III ca. colon 5mg/kg ogni 2 settimane o 7.5mg/kg ogni 3 settimane (n=3,450) AVAIL: BEVA+CarboP+Paclit in stadio IIIb, IV o recidivo NSCLC 7.5 or 15mg/kg ogni 3 settimane (n=830) Combinazione in CHT 3mg/kg settimanale (n=12) Margolin K, et al. 2001 Numerosi sono stati gli studi che hanno velocemente portato il bevacizumab all’approvazione da parte del FDA, non solo nel colon-retto, che pure è stato il primo, ma anche nel polmone, nella mammella, nel rene e nel pancreas che ne rappresentano le prossime indicazioni AVOREN: BEVA+IFN-2a in ca. renale 10mg/kg ogni 2 settimane (n=638) BEVA+Xeloda in ca. Mammario metastatico 15mg/kg ogni 3 settimane (n=462) Miller KD, et al. 2005 BEVA+TarcevaTM + gemcitabina in ca. Pancreas naïve 5mg/kg ogni 2 settimane (n=600)

…caratteristiche delle recidive da RC 33% recidive locali dopo chirurgia radicale Recidive mobili o masse occupanti la pelvi 8 mesi di storia naturale Dolore severo e rid QoL ½ recidive locali senza met a distanza La maggior parte delle recidive coinvolge la pelvi Frequente presentazione latero-dorsale in cui, l’approccio chirurgico è difficile e limitato ..prima, però, di vedere l’approccio sistemico, occorre fare un breve cenno alle caratteristiche della malattia di cui andiamo a trattare…

CHT-RT: razionale Incremento dell’azione citotossica Miglioramento del controllo a distanza Riduzione dei dosaggi a fronte dello stesso beneficio Un approccio combinato CHT-RT è auspicabile, ma non sempre fattibile, soprattutto quando, alla recidiva pelvica, si associano metastasi a distanza

CHT-RT Sopravvivenza: 14 mesi Controllo locale: 5 mesi OS (5y): <5% Il miglioramento della sopravvivenza è significativo, ma occorre tenere a mente che il controllo locale non supera quasi mai i 5 mesi

Progressi terapeutici nel tumore del colon-retto metastatico (mCRC) Sopravvivenza mediana (mesi) Terapia di supporto Saltz NEJM 2000 5-FU bolo 12.6 Douillard Lancet 2000 Van Custem/Hoff JCO 2000 5-FU infusione 14.1 Saltz NEJM 2000 Irinotecan/5-FU bolo 14.8 Douillard Lancet 2000 Irinotecan/5-FU infusione 17.4 Goldberg JCO 2004 Doulliard Lancet 2000 Oxaliplatin + 5-FU infusione 19.5 Dicevamo come l’approccio alla malattia metastatica sia radicalmente cambiato negli ultimi anni….Ebbene, la sopravvivenza mediana, che rappresenta comunque un obiettivo secondario degli studi fin ora completati e quindi è auspicabile pensare a queste come stime per difetto, è aumentata di oltre il doppio in 7 anni (da 12.6 mesi del 5-FU’ in bolo ai 27.1 presentati da Kozloff all’ASCO GI (leggi G ai) con la combinazione Folfox/Xelox + avastin 20.3 Hurwitz NEJM 2004 Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab Tournigand JCO 2004 21.5 Irinotecan/5-FU inf. Seguita da oxaliplatino/inf. 5-FU Hurwitz NEJM 2004 Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab seguita da oxaliplatino 25.1 FolFox/XeloX- bevacizumab 27,1 Kozloff ASCO GI 2007 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 14 15 12 13 16 17 18 19 20 22 21 23 24 25 26 Mesi

Bevacizumab con 5-FU/LV La combinazione con cui l’Avastin ha esordito in prima linea metastatica del colon-retto è stata quella con regimi standard contenenti 5-FU’ leucovorin (De Gramont, Mayo Clinic, Rosewell Park ….)

Fase II: Avastin in mCRC (AVF0780g) 5-FU/LV (n=236) PD Avastin (10mg/kg ogni 2 settimane) mCRC naïve (n=644) 5-FU/LV + Avastin (5mg/kg) (n=235) PD 169 primitivi retto 5-FU/LV + Avastin (10mg/kg) (n=133) PD End-point primari: TTP RR 5-FU 500mg/m2 e LV 500mg/m2 e.v. Settimanale per 6 settimane ogni 8 (regime Roswell Park) Bevacizumab ogni 2 settimane Rivalutazione ogni 8 settimane Lo studio randomizzato a 3 bracci pubblicato su JCO del 2003 da Kabbinavar prevedeva una combinazione di Avastin a 5 o 10 mg/kg+ FU’/LV (tipo Rosewell Park) vs la stessa terapia con avastin dopo progressione Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5

Fase II: Avastin in mCRC (AVF0780g):TTP Avastin 5mg/kg (n=35) Avastin 10mg/kg (n=33) Controllo (n=36) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Media (mesi) Controllo: 5.2 Avastin 5mg/kg: 9.0 (HR=0.46; p=0.005) Avastin 10mg/kg: 7.2(HR=0.66; p=0.217) Progression free-proporzione Il miglior tempo alla progressione è stato registrato nel braccio con Avastin a 5 mg/Kg (9 mesi) con il 61% di riduzione del rischio di progressione rispetto al 46% del braccio con avastin a 10 mg/Kg ed una p significativa 5.2 7.2 9.0 0 2 4 6 8 10 12 14 TTP (mesi)

Fase II: Avastin in mCRC (AVF0780g): tossicità Le più frequenti tossicità di grado 3 e 4 sono state ovviamente riscontrate nel braccio con avastin (leggere) ma è doveroso notare che non c’è stato nessun aggiustamento in proporzione al numero di cicli ricevuti Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5

Bevacizumab + IFL (AVF2107g) Velocemente il secondo studio registrativo con uno schema non utilizzato in Italia

Fase III: IFL ± Avastin in mCRC (AVF2107g) No Avastin IFL + placebo (n=411) 211 primitivi retto Si Avastin mCRC naïve (n=923) IFL + Avastin (n=402) Braccio chiuso Si Avastin 5-FU/LV + Avastin (n=110) Questo lo studio.... IFL 5-FU 500mg/m2 bolo LV 20mg/m2 + irinotecan 125mg/m2 ogni 4/6 settimane 5-FU/LV 5-FU 500mg/m2 bolo LV 500mg/m2 ogni 6/8 settimane Avastin 5mg/kg ogni 2 settimane Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Fase III: IFL ± Avastin in mCRC (AVF2107g):sopravvivenza Mediana (mesi) IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs IFL + Avastin: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFL + Avastin IFL + placebo Probabilità di sopravvivenza E questi i risultati che hanno portato all’utilizzo dell’avastin in combinazione con irinotecan con una sopravvivenza di 20.3 rispetto a 15.6 del braccio di controllo... 15.6 20.3 0 10 20 30 40 OS (mesi) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Fase III: IFL ± Avastin in mCRC (AVF2107g): PFS Mediana (mesi) IFL + placebo: 6.2 (95% CI: 5.6–7.7) IFL + Avastin: 10.6 (95% CI: 9.0–11.0) HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66) p<0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Probabilità di PFS IFL + Avastin IFL + placebo ....ed un contestuale e significativo (p < 0.001) miglioramento della PFS 6.2 10.6 0 10 20 30 PFS (mesi) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Fase III: IFL ± Avastin in mCRC (AVF2107g): tossicità Tossicità quelle attese per trattamento…. NB: not adjusted for different time on therapy *p<0.05 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Prima linea (Fase III): Avastin ± 5-FU/LV in mCRC (AVF2192g) Multicentrico, doppio-cieco, randomizzato, (209 pts non elegibili a trattamento con irinotecan) 5-FU/LV (n=105) PD mCRC naïve (n=209) 38 primitivi retto 5-FU/LV + Bevacizumab 5mg/kg ogni 2 settimane (n=104) PD ...e ancora lo studio di Kabbinavar, del 2005, quello di fase III... Con 2 bracci per un totale di 209 pazienti.... End-point primario: durata della risposta End-point secondario: ORR Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705

Sopravvivenza mediana: Probabilità di sopravvivenza Prima linea (Fase II): Avastin ± 5-FU/LV in mCRC (AVF2192g): sopravvivenza HR=0.79, p=0.160 vs controllo Sopravvivenza mediana: 12.9 vs 16.6 months 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Probabilità di sopravvivenza 5-FU/LV + Avastin 5-FU/LV + placebo Anche qui significativo miglioramento delle sopravvivenze .... 12.9 16.6 0 10 20 30 40 Sopravvivenza (mesi) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705

Prima linea (Fase II)Avastin ± 5-FU/LV in mCRC (AVF2192g):PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.50, p=0.0002 vs controllo PFS mediana: 5.5 vs 9.2 mesi Probabilità di PFS 5-FU/LV + Avastin 5-FU/LV + placebo ....e del PFS con un beneficio di quasi il 67% complessivo... 5.5 9.2 0 10 20 30 PFS (mesi) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705

Prima linea (Fase II)Avastin ± 5-FU/LV in mCRC (AVF2192g):tossicità L’avastin è stato, però, associato ad un maggior numero di eventi trombo-embolici sia venosi che arteriosi, all’ipertensione, alla proteinuria e ai sanguinamenti Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705

Avastin plus FOLFIRI (AVIRI) …e finalmente arriviamo allo standard: Avastin+folfiri detto anche AVIRI

Avastin + FOLFIRI (AVIRI): disegno dello studio Avastin 5mg/kg ogni 2 settimane+ FOLFIRI Naïve m CRC (n=209) ??? primitivi retto Endpoint primario: PFS Endpoint secondario: OS, ORR, durata delle risposte Lo studio di fase II presentato da Sobrero all’ASCO del 2006 analizzava 209 pazienti con carcinoma del colon metastatico non precedentemente sottoposti a CHT trattati con FOLFIRI+Avastin Sobrero A, et al. J Clin Oncol 2006;24:157s (Abstract 3544)

Avastin + FOLFIRI (AVIRI): efficacia Il 44.0% dei pazienti presentava una risposta obiettiva, principalmente risposte parziali (88%) con una stabilità di malattia del 45% ed un controllo complessivo del 90% (CR+PR+SD). La stima su dati preliminari prevedeva una PFS a 6 mesi del 82%. PFS (6 mesi) 82% Sobrero A, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 157s (Abstract 3544)

Avastin/capecitabine CAPIRI/XELIRI Il passo successivo è stato quello di ricercare un’eventuale “non inferiorità” della combinazione di Avastin e schedule contenenti capecitabine che, in alcuni casi, offre una migliore compliance sul paziente.

Regimi contenenti XELODA Inibizione tumorale 2,000 1,750 1,500 1,250 1,000 750 500 250 Controllo Avastin* Xeloda* Avastin* + Xeloda* Volume tumorale medio (mm3) Studi preclinici, infatti, avevano chiaramente dimostrato come, il controllo del volume tumorale fosse significativamente superiore con la combinazione avastin - capecitabine rispetto ai due farmaci usati singolarmente confermando, peraltro, una scarsa efficacia, dell’avastin in monochemioterapia 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 gg Shen BQ, et al. Proc AACR 2004;45 (Abstract 2203)

Prima linea mCRC: AVASTIN/XELODA MAX (ML18513); randomizzato Fase II-III (n=333) mCRC naïve randomizzate a: Xeloda Avastin 7.5mg/kg ogni 3 settimane + Xeloda Avastin 7.5mg/kg ogni 3 settimane + Xeloda + mitomycin C Trials in reclutamento: ML18524 (n=300) ML18799, fase II trial (n=80) ML19823, fase II trial in pazienti over 70 (n=60) Studi di I linea, ancora in reclutamento o in fase di pubblicazione sono rappresentati da (leggere) che tuttavia non forniscono ancora una chiara indicazione sulla eventuale equiefficacia dei regimi verso quelli convenzionali con 5-FU’ in i.c.

AVASTIN+XELIRI: fase I-II Pz (n=14) trattati con Avastin 7.5mg/kg ogni 3 settimane + XELIRI Risposte n=13 (%) CR 1 (8) PR 10 (77) SD 2 (15) Ddata preliminari su una casistica molto limitata, incoraggiano, però, il disegno di studi di fase III da cui ci aspettiamo dati più certi. Buon profilo di tollerabilità (epistassi, proteinuria, leucopenia) Kocakova I, et al. J Clin Oncol 2006;24:616s (Abstract 13504)

Avastin + OXALIPLATINO Il passo successivo è stato rappresentato dallo studio della combinazione avstin-oxaliplatino nei suoi vari regimi di cui, il più conosciuto ed utilizzato rimane il FOLFOX

Seconda linea, Fase III: AVASTIN/FOLFOX4 (E3200) Oxaliplatin/5-FU/LV (n=290) PD Oxaliplatin/5-FU/LV + Avastin 10mg/kg ogni 2 settimane (n=289) mCRC (n=822) PD ??? primitivi retto Arm closed to enrolment Avastin monoterapia 10mg/kg ogni 2 settimane (n=243) PD L’ E3200 è uno studio randomizzato di fase III a 3 bracci contenenti avastin+FOLFOX4 vs le due monochemioterapie in pazienti con malattia del colon-retto metastatica pretrattati. End-point primario: durata della sopravvivenza End point secondario: ORR Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:1s (Abstract 2)

Seconda linea, Fase III: AVASTIN/FOLFOX4 (E3200): PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.64 A vs B: p<0.0001 B vs C: p<0.0001 A: FOLFOX4 + Avastin C: Avastin B: FOLFOX4 Probabilità di PFS La PFS mediana è risultata significativamente superiore per la combinazione confermando, ancora una volta, l’inferiorità dell’utilizzo di bevacizumab in monochemioterapia che non può essere considerato al pari di una CHT con citotossici e l’ottimizzazione del suo impiego in combinazione con il FOLFOX 4 2.7 4.8 7.2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Progression-free survival (mesi) Totale Mediano A: FOLFOX4 + Avastin 273 7.2 B: FOLFOX4 273 4.8 C: Avastin 229 2.7 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:1s (Abstract 2)

Seconda linea, Fase III: AVASTIN/FOLFOX4 (E3200): OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.76 A vs B: p=0.0018 B vs C: p=0.95 A: FOLFOX4 + Avastin C: Avastin B: FOLFOX4 HR = hazard ratio Probabilità di sopravvivenza 10.8 Anche la sopravvivenza complessiva del braccio avastin+FOLFOX ha un trend significativamente superiore (12.9 mesi vs 10.8 vs 10.2) anche se non di molto 10.2 12.9 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) Totale Mediano A: FOLFOX4 + Avastin 289 12.9 B: FOLFOX4 290 10.8 C: Avastin 243 10.2 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:1s (Abstract 2)

Seconda linea, Fase III: AVASTIN/FOLFOX4 (E3200): tossicità G3/4 FOLFOX4 + Avastin (n=287) FOLFOX4 (n=284) Avastin (n=234) G 3 G 4 Ipertensione(%) 5 1 2 <1 7 Sanguinamenti (%) 3 Neuropatia (%) 16 9 Vomito (%) Perforazione intestinale(%) 1.3 Trombosi venosa 4 Ischemia miocardica Le tossicità relative all’avastin sono sicuramente più evidenti anche se non sembra esserci un effetto additivo, in termini di tossicità, tra avastin e FOLFOX Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:1s (Abstract 2)

XELOX ± bevacizumab vs FOLFOX4 ± bevacizumab (NO16966C) Bevacizumab 5 mg/kg ogni 2 settimane (n=330) PRO FOLFOX4 (n=300) mCRC (n=1920) Placebo (n=330) PRO Bevacizumab 7,5 mg/kg ogni 3 settimane (n=330) PRO XELOX (n=300) Lo studio NO16966C è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, fattoriale 2 x 2, sponsorizzato da Roche, di confronto tra l’associazione tra bevacizumab e XELOX o FOLFOX4 e XELOX o FOLFOX4 da soli, come trattamenti di prima linea in 1920 pazienti con CCR metastatico. I due obiettivi principali consistono nel dimostrare che: 1) XELOX con o senza bevacizumab è efficace almeno quanto FOLFOX4 con o senza bevacizumab in termini di progressione del tumore o di sopravvivenza 2) L’associazione di bevacizumab con una delle chemioterapie (XELOX o FOLFOX4) è migliore della chemioterapia da sola. Lo studio ha da poco concluso il reclutamento. Placebo (n=330) PRO Endpoint primario TTP XELOX (± bevacizumab) = FOLFOX4 (± bevacizumab) TTP+ bevacizumab+ XELOX/FOLFOX > XELOX/FOLFOX+placebo In arruolamento Cassidy J.; ESMO 2006; Saltz LB ASCO GI 2007

Cassidy J. ESMO 2006 ; Saltz LB ASCOGI 2007 XELOX ± bevacizumab vs FOLFOX4 ± bevacizumab (NO16966C): dati preliminari HR = 0.70 [ 97.5% CI 0.58–0.83 ] p < 0.0001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 PFS (stima) Cassidy J. ESMO 2006 ; Saltz LB ASCOGI 2007 8.5 11.5 5 10 15 20 25 XELOX / FOLFOX + bevacizumab 289 eventi XELOX / FOLFOX + placebo 347 eventi

TREE-2: fase II, I linea mFOLFOX6 + Avastin 5mg/kg ogni 2 settimane (n=75) PD bFOL + Avastin 5mg/kg ogni 2 settimane (n=74) Prima linea mCRC (n=223) PD XELOX + Avastin 7.5mg/kg ogni 3 settimane (n=74) PD Lo studio TREE2 ha fatto seguito al TREE 1 in cui l’avastin è stato aggiunto ai tre bracci in studio nel TREE1 Endpoint primario: tossicità G3/4 Endpoint secondario: ORR, TTp e OS Hochster HS, et al. J Clin Oncol 2006;24:148s (Abstract 3510)

TREE-1 versus TREE-2: conclusions TREE-2 ha mostrato che la combinazione di AVASTIN ed OXALIPLATINO è ben tollerata e non altera in maniera significativa il profilo di tossicità della monochemioterapia L’aggiunta di AVASTIN all’OXALIPLATINO migliora le risposte, il TTP e la OS. XELOX è meglio tollerato con capecitabine a 850mg/m2 bid usato nel TREE-2 Regimi con 5-FU in bolo (bFOL) sono meno efficaci di quelli con 5-FU i.c. (FOLFOX) o dei regimi contenenti Xeloda (leggere) Hochster HS, et al. J Clin Oncol 2006;24:148s (Abstract 3510)

Prima linea, fase II, Avastin + XELIRI o XELOX in mCRC: STUDIO AIO ML18405 trial XELOX + Bevacizumab 7.5mg/Kg, Braccio A mCRC naïve XELIRI + Bevacizumab 7.5mg/Kg, Braccio B TOSSICITA’ A B Diarrea 16.9 11, 8 Sindrome mano-piede 7,9 2,4 Neuropatia periferica 12,4 0,0 TVP 3,4 Ipertensione G3 2,3 1,2 Perforazione GI 1,1 Conclusioni: NESSUNA SIGNIFICATIVA DIFFERENZA TRA I DUE BRACCI PER TOSSICITA’ M. Geissler. Et al. ASCO GI 2007 abs335

AVASTIN in prima linea del mCRC Irinotecan + cetuximab I LINEA IFL/FOLFIRI/ XELIRI 5-FU o Xeloda FOLFOX o XELOX II LINEA Irinotecan + cetuximab FOLFOX FOLFIRI 5-FU/LV BSC/FOLFOX/ FOLFIRI In qualsiasi regime AVASTIN ha presentato un significativo miglioramento delle risposte e del controllo di malattia nel ca. Del colon-retto metastatico

Bevacizumab

Bevacizumab: tossicità Ipertensione (evento più comune) Proteinuria Trombosi arteriosa Ritardo della cicatrizzazione Sanguinamenti Perforazione GI Phase II and III trials have identified a number of side effects associated with Bevacizumab therapy.14 These are discussed in detail in the following slides. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60–5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High-dose bevacizumab in combination with FOLFOX4 improves survival in patients with previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. Presented at: 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium; 27–29 January 2005; Hollywood, Fl. Abstract 169a. Available at: http://www.asco.org. Accessed 15 February 2005. Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, et al. Addition of bevacizumab to bolus 5-FU/leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005. In press. Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Giantonio BJ, et al. ASCO GI Symposium; 27–29 2005; Hollywood, Fl. Abstract 169a./www.asco.org. 2005. Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005..

Bevacizumab related toxicity Kabbinavar JCO/03 JCO/05 Hurwiz NEJM Giantonio Tree 2 AVASTIN: dosaggio 5 & 10 mg/Kg 5 mg/Kg 10 mg/Kg Schedula ROSWELL PARK ROSWELL PARK IFL FOLFOX 4 FOLFOX 6 Ipertensione 11% 16% (G3) 11.0%(G3%) 5% (G3) 1% (G4) Proteinuria 23% 1% (G3) 3.1% (G3) 0.8% (G4) Trombosi 26% 18% 19.4% Sanguinamenti Perforazioni GI 6% 3% (G3) 2% (G4) 1.5% < 1% (G4) 2.8% Neuropatia

BRiTE: Studio osservazionale & BEAT: Studio osservazionale internazionale

BRiTE: overview dello studio BRiTE = Bevacizumab Regimens investigation of Treatment Effects and Safety CRC precedentemente non-trattati, metastatici o localmente avanzati, non resecabili (n=1,968) Avastin + CHT PD AVASTIN+CHT (qualsiasi schema,qualsiasi dosaggio) con follow-up trimestrale Obiettivi sicurezza: incidenza di eventi avversi correlabili al BEVACIZUMAb afficacia: TTP, ORR, OS Hedrick E, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl.):155s (Abstract 3536)

BEAT: overview dello studio BEAT = Bevacizumab Expanded Access Trial MO18024 study 381 centri in 41 Paesi CHT a discrezione dell’oncologo Follow-up trimestrale Endpoint primario: sicurezza; Endpoint secondario: efficacia Giugno 2004 - Febbraio 2006 Pazienti con mCRC non trattati (1,927) CHT (5-FU’)+ Avastin (5mg/kg ogni 2 settimane o 7.5mg/kg ogni 3 settimane) PD Berry S, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl.);154s (Abstract 3534)

mCRC: registro BRiTE M. Kozloff, ASCO GI 2007; abs 66

Bevacizumab related toxicity Kabbinavar JCO/03 JCO/05 Hurwiz NEJM Giantonio Tree 2 AVASTIN: dosaggio 5 & 10 mg/Kg 5 mg/Kg 10 mg/Kg Schedula ROSWELL PARK ROSWELL PARK IFL FOLFOX 4 FOLFOX 6 Ipertensione 11% 16% (G3) 11.0%(G3%) 5% (G3) 1% (G4) Proteinuria 23% 1% (G3) 3.1% (G3) 0.8% (G4) Trombosi 26% 18% 19.4% Sanguinamenti Perforazioni GI 6% 3% (G3) 2% (G4) 1.5% < 1% (G4) 2.8% Neuropatia BEAT 1927 pts BRITE 1968 pts 0.4% 16.4% 0.7% 1.5% 1.3% 1.4% 2.2%

AVASTIN da solo o in combinazione: TRIAL “ongoing” DREAM (Avastin intermittente) CONcePT (Avastin intermittente, Fase IV) CALGB SWOG 80405 (Avastin da solo o in combinazione a cetuximab)

CONCLUSIONI L’aggiunta del BEVACIZUMAB negli schemi convenzionalmente utilizzati nella I linea del carcinoma del colon-retto ha migliorato significativamente PFS e sopravvivenza con risposte sovrapponibili o superiori Nessuno schema sembra, finora, da preferire ad altri, ma FOLFIRI+BEVA rimane lo standard di I linea La CHT va integrata, ogni volta che sia possibile, con la RT

Grazie