Diabetologia terapia diabete m. tipo 2 Dr.poccia

Controllo peso corporeo Stile di vita Attività fisica Sulfaniluree secretagoghi INCRETINE Insulina serale NPH –glargine-levemir Insulina pronta Analoghi rapidi Ai pasti Controllo peso corporeo Stile di vita Attività fisica metformina glitazoni

Metformina Indicazioni: diabete di tipo 2, in monoterapia o in combinazione con altri farmaci Controindicazioni: insufficienza renale, scompenso cardiaco grave (classe III-IV NYHA), insufficienza respiratoria grave, epatopatie gravi Dose: 2-3 gr/die in 2-3 somministrazione (iniziando con 250-500 mgr/die per i primi 10 giorni)

Metformin’s beneficial effects on circulating lipids have been linked to reduced fatty liver. AMP-activated protein kinase (AMPK) is a major cellular regulator of lipid and glucose metabolism. Here we report that metformin activates AMPK in hepatocytes; as a result, acetyl-CoA carboxylase (ACC) activity is reduced, fatty acid oxidation is induced, and expression of lipogenic enzymes is suppressed. Activation of AMPK by metformin or an adenosine analogue suppresses expression of SREBP-1, a key lipogenic transcription factor. In metformin-treated rats, hepatic expression of SREBP-1 (and other lipogenic) mRNAs and protein is reduced; activity of the AMPK target, ACC, is also reduced.

Biguanidi: caratteristiche di base della metformina Meccanismo d’azione Riduzione della produzione epatica di glucosio Aumento dell’utilizzazione di glucosio (?) Presenza di insulina (potenziamento dell’azione) Riduzione dell’HbA1c dell’1-2% 1-3 volte al giorno Diarrea, nausea Acidosi lattica Dipendente da: Potenza Posologia Effetti collaterali Rischi principali Bell PM, Hadden DR. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26: 523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med 1995; 333:541-549; Baley CT, Turner RC. N Engl J Med 1996; 334: 574-579; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

metformina Aumenta il trasporto di glucosio insulino-dipendente del 10-40% nel muscolo riduce l’output epatico di glucosio (minore gluconeogenesi e/o glicogenolisi) riduce la glicemia basale di 58-86 mg/dl e l’HbA1c di 0.8-1,8% dose-effetto: 500-2000 mg LDL -8% TG -16% HDL +2% Peso -0,6kg 30% disturbi GI: nausea pesantezza, diarrea iniziare a dose bassa (500 mg/die) gusto metallico, riduzione livelli Vit.B12 ed acido folico Acidosi lattica 0.03/1000 paz.anno (paz con insuff.renale)

Metformina: meccanismo d’azione insulino-sensibilizzante non aumenta la produzione di insulina: : Riduce la produzione epatica di glucosio aumenta l’ingresso nel muscolo non dà ipoglicemia Riduce la glicemia più a digiuno che dopo i pasti

Titration of metformin 1. Begin with low-dose metformin (500 mg) taken once or twice per day with meals (breakfast and/or dinner) or 850 mg once per day 2. After 5–7 days, if gastrointestinal (GI) side effects have not occurred, advance dose to 850, or two 500 mg tablets, twice per day. Medication to be taken before breakfast and/or dinner 3. If GI side effects appear as doses advanced, decrease to previous lower dose and try to advance the dose at a later time 4. The maximum effective dose can be up to 1,000 mg twice per day, but is often 850 mg twice per day. Modestly greater effectiveness has been observed with doses up to about 2,500 mg/day. GI side effects may limit the dose that can be used 5. Based on cost considerations, generic metformin is the first choice of therapy.

Sulfaniluree Effetti : sono i farmaci più potenti riducono la glicemia sia a digiuno che dopo i pasti Effetti collaterali: aumento di peso ipoglicemia

Sulfonylureas glipizide (Glucotrol, Glucotrol XL) glyburide (DiaBeta, Micronase) glimepiride (Amaryl) Work on the beta-cells in the pancreas to secrete more insulin Patient must have a C-peptide > 1 ng/ml to be effective Take 30 minutes before meals Can cause hypoglycemia

Clorpropamide = Diabinese NON SI USA PIU’ PER emivita troppo lunga 72 ore metaboliti epatici attivi eliminati per via renale rischio grave di ipoglicemia aumento della PA danni epatici

glicazide Picco a 2-4 ore durata di azione lievemente più breve 10-20 ore minor numero di ipoglicemie di poco più sicura nell’insuff.renale Dosi refratta nella giornata 1/2 -> 3 compresse die

Glibenclamide Picco a 2-4 ore 2-3 somministrazioni al dì lunga durata di azione 12-24 ore (ipoglicemie lievi nel tardo pomeriggio) metaboliti moderatamente attivi eliminati per via renale controindicata con Creatinina > 2 2-3 somministrazioni al dì riduce la FPG e PPG l’aumento della dose per la correggere la PPG può provocare ipoglicemia a digiuno o pre-cena

glimepiride Maggiore affinità per la subunità 65k minore interazione con i canali del K di cuore e vasi ischemia acuta -> fuoriuscita del K: precoce ripolarizzazione accorciamento Pot d’azione ridotto influsso di Ca minore fabbisogno di O2 riduzione resistenze vascolari e coronariche riduzione danno post-ischemico da riperfusione non ostacola il precondizionamento Maggiore affinità per la subunità 65k ridotta conduttanza al K ass/diss più rapida potenza *2-3 azione più lunga minore ipoglicemia ? 1 solo metabolita con scarsa azione ipoglicemizzante

scelta della sulfanilurea basarsi su glimepiride – AMARYL SOLOSA glibenclamide - GLIBORAL DAONIL EUGLUCON5 glipizide - MINIDIAB glicazide - DIAMICRON DIABREZIDE gliquidone - GLURENOR potenza d’azione LUNGA 36 ore CLORPROPAMIDE DIABINESE Non più in uso MEDIA 12 - 24 ore AMARYL 6-12 ore GLIBORAL DAONIL EUGLUCON 5 6-9 ore MINIDIAB BREVE 3-4 ore RASTINON GLURENOR DIAMICRON 80 durata d’azione

... scelta delle sulfaniluree RENE CLORPRAPAMIDE 20% attiva per via renale GLIBENCLAMIDE epatica ma con metaboliti debolmente attivi per via renale GLIMEPIRIDE epatica ma con metaboliti GLIPIZIDE epatica con metaboliti inattivi GLICAZIDE epatica con metaboliti inattivi GLIQUIDONE epatica con metaboliti inattivi via di eliminazione FEGATO

interazioni farmacologiche Tiazidici Betabloccanti Diuretici dell’ansa ad alte dosi Cortisonici Estrogeni Alcool cronico Antineoplastici IPER GLICEMIA Aspirina Fibrati Anticoagulanti Bactrim Probenecid Vit.E Alcuni FANS Alcool acuto IPO GLICEMIA

Ipoglicemia da Sulfaniluree meno frequente ma più grave Iniziare a basse dosi Ipoglicemia da Sulfaniluree meno frequente ma più grave di quella da insulina potenzialmente fatale Nei paz suscettibili Usare le GLINIDI o L’ACARBOSIO Aumento RISCHIO in caso di Insufficienza renale Alimentazione scarsa

sulfaniluree rischio ipoglicemie pomeridiane INSUFF RENALE creat > 2 mg => COMA IPOGLICEMICO NOTTURNO aumento di peso down regulation dei recettori a 5 mg hanno già l’effetto massimo non salire di dose ma associare con Metformina

rischio di ipoglicemia creatinina 1.4-2.5 NO GLIBENCLAMIDE GLIMEPIRIDE insufficienza renale creatinina > 2.5 NO SULFANILUREE NO METFORMINA RITENZIONE DI Na GLITAZONI Ok DIETA REPAGLINIDE INSULINA OK (?) INCRETINE OK ACARBOSIO emivita breve :GLICAZIDE AUMENTO EMIVITA DELLA REPAGLINIDE insufficienza epatica o cardiaca

... rischio di ipoglicemia ... obiettivo: terapia sintomatica e prevenzione catastrofi metaboliche NO metformina SI Acarbosio SULFANILUREE a breve emivita a bassa potenza e a bassa dose INSULINA solo se necessaria a prevenire lo scompenso metabolico anziani alimentazione scarsa insuff epatica renale cardiaca glicemia a digiuno > 150 mg/dl glicemia post-pasto > 180 mg/dl HbA1c > 6.5 %

rischio di ipoglicemia grave anziani alimentazione scarsa insufficienza epatica renale cardiaca rischio di ipoglicemia grave Evitare la METFORMINA glicemia a digiuno > 150 mg/dl glicemia post-pasto > 180 mg/dl HbA1c > = 7 % obiettivo: terapia sintomatica e prevenzione catastrofi metaboliche SULFANILUREE a breve emivita a bassa potenza a bassa dose oppure NOVONORM GLUCOBAY INSULINA RAPIDA AI PASTI

Metiglinides repaglinide (Prandin) nateglinide (Starlix) Take 15 minutes before meal nateglinide (Starlix) Take 1-30 minutes before meals Stimulates insulin release from pancreas (short acting) Can cause hypoglycemia $$$$

NOVONORM-repaglinide GLINIDI NOVONORM-repaglinide STARLIX - nateglinide iperglicemia post-prandiale insufficienza renale Minor rischio di ipoglicemia

repaglinide 3 dosi al dì: 0,5-4 mg stessa riduzione dell’HbA1c delle SU miglior correzione dell’iperglicemia postprandiale minor correzione dell’iperglicemia basale minori ipoglicemie a digiuno e nel pomeriggio OK con metformina OK nell’Insuff.renale NO nell’insuff.epatica repaglinide Antagonismo di legame con la glibenclamide potenza * 5 T/2 < 1 ora metabolismo Epatico, escrezione biliare al 94% 6% escreto inattivo con le urine

Alpha-glucosidase Inhibitors acarbose (Precose) miglitol (Glyset) Decreases absorption of complex carbohydrates from the small intestine Dose should be taken with the first bite of food. Not used much due to flatulence

GLUCOBAY in tutti i pazienti & in tutte le fasi per ridurre i picchi post-prandiali (-50 mg/dl) Molto efficace nelle piccole iperglicemie post-prandiali in obesi e magri, giovani e anziani EFFICACE IN ASSOCIAZIONE CON TUTTI I TRATTAMENTI BENE nell’epatopatia ed insufficienza renale NON da IPOGLICEMIE diarrea flatulenza iniziare con 1/4 - 1/2 compressa prima dei pasti lontano dalla metformina CONTROINDICATO nelle GRAVI MALATTIE INTESTINALI

Acarbose inibisce l’alfa glucosidasi intestinale riduce il picco iperglicemico post-prandiale provoca meteorismo e dolori addominali dose: 50-100 mg tre volte al giorno

GLIP-1

Iperglicemia PostPrandiale DM tipo 2 Glicemia a digiuno > 126

GLITAZONI rosiglitazone avandia 4 e 8 mg pioglitazone actos 15 e 30 mg Efficace in IGT DM2 PCOD Effetti collaterali Possibile aumento transaminasi Edemi declivi Scompenso cardiaco Anemia Non associare con insulina OK: da soli, con metformina, con sulfaniluree Con entrambi Aumento di espressione e redistribuzione sulla membrana dei GLUT-1 e GLUT-4 in parte mediato dai PPAR-gamma aumento attività geni per proteine insulino-sensibili ridotta espressione di leptina e TNF-alfa

Tiazolidinedioni : troglitazone rosiglitazone pioglitazone Aumento di espressione e redistribuzione sulla membrana dei GLUT-1 e GLUT-4 in parte mediato dai PPAR-gamma aumento attività geni per proteine insulino-sensibili ridotta espressione di leptina e TNF-alfa Efficace in IGT DM2 PCOD meglio negli obesi

Tiazolidinedioni (o glitazoni) Meccanismo d’azione Aumento della risposta all’insulina del tessuto adiposo e muscolare Presenza di insulina (potenziamento dell’azione) Riduzione della HbA1c dello 0.5-1.3% Una volta al giorno Aumento di peso, edema, anemia Edema a rapida insorgenza in alcuni soggetti Dipendente da: Potenza Posologia Effetti collaterali Rischio maggiore

I “nuovi arrivi” INCRETINO MIMETICI INCRETINO AMPLIFICATORI GLP-1 Analoghi Exenatide (Byetta Lilly) Liraglutide (Novo Nordisk) INCRETINO AMPLIFICATORI Inibitori del DDP-IV Sitagliptin (Januvia Merk) Vildagliptin (Galvus Novartis)

L’asse entero-insulare

2 principali incretine GLP-1 (glucagon like peptide-1) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide)

(GLP-1 Agonista) nell’uomo Effetti di EXENATIDE (GLP-1 Agonista) nell’uomo

indicazioni Primo analogo del GLP-1, derivato sintetico dalla saliva del Gila monster Indicazioni: Pazienti con DM tipo 2 (c-peptide > 1,0 ng/ml) in terapia con meformina, sulfaniluree o entrambe in controllo metabolico non adeguato (HbA1c > 7 – 7,5% Dosaggio: 5 mcg s.c. (penna) 60 min prima di colazione e cena. Dopo un mese si può aumenatre a 10 mcg x 2 (penna) Escrezione renale, controindicato se Cl.Cr. < 30 ml/min Effetti collaterali : Nausea, diarrea

Januvia (sitagliptin phosphate) ADRs: Headache, hypoglycemia, stuffy/runny nose, sore throat, respiratory infections Dose: Type 2 Diabetic-100mg daily with or without meals Or combination with metformin or TZD Adjust dose for renal function: <50ml/min 50mg daily <30ml/min 25mg daily (or dialysis)

Incretin Mimetic DPP-4 Inhibitors Incretins as Pharmacologic Agents Incretin Mimetic DPP-4 Inhibitors Exenatide Liraglutide Vildagliptin Sitagliptin Administration Injection Tablet Insulin Secretion Increased Glucagon Secretion Decreased HbA1c Reduction -0.8 to 2.0% -0.5 to -1.5 % -0.5 to -1.5% Weight Reduction Yes (-3 to 5 Kg) No Hypoglycemia Nausea Less None 19th World Diabetes Congress   Treating Type 2 Diabetes Mellitus Through Incretin EnhancementCape Town, South Africa / December 3-7, 2006 PH07-005

Chi può beneficiare delle incretine Pazienti obesi mal controllati o che non sopportano la metformina mal controllati con associazioni (GLP-1 agonisti) Pazienti fragili a rischio di ipoglicemie (DPP-Ivi)

Riduzione della glicemia Sulfanil uree Glinidi Metformina Glitazoni Acarbosio Inibitori DPP-IV Agonisti GLP-1 Contro-indicazioni Insuff renale Creat>2 Insuff epatica Insuff Renale Epatica Procedure Invasive e chirurgiche Scompenso Cardiaco NYHA 1° Epatopatia Malattie Intestinali IRC (escluso saxagliptin) Meccanismo d’azione Aumento Secrezione di insulina Riduzione gluconeogenesi epatica Riduzione resistenza insulinica Ridotta digestione amidi ecc Riduzione attesa MAX di HbA1c 1,5 1,0 0,7 0,5 0,5-1 Effetti collaterali Ipoglicemie lievi e gravi Aumento peso Ipoglicemie lievi Disturbi GI Diarrea Acidosi lattica Edemi Scompenso C Epatotossicità meteorismo ? Nausea Vomito IRA Frazionamento terapia 1-3 volte 3 volte 1-3 volte 1 volte Byetta si Victoza no Costo +/++ ++ + +++ alto +alto ipoglicemie -/+ - no Riduzione della glicemia digiuno e post-pasto Post-pasto A digiuno Digiuno e post-pasto

Antihyperglycemic Agents in Type 2 Diabetes Class A1C Reduction Fasting vs PPG Hypo- glycemia Weight Change Dosing (times/day) Outcome Studies Metformin 1.5 No Neutral 2 UKPDS Insulin, Long-acting 1.5 - 2.5 Yes Gain 1, Injected DIGAMI, UKPDS, (DCCT) Insulin, Rapid-acting PPG 1-4, Injected Sulfonylureas 1 “Glitazones” 0.5 - 1.4 PROactive Adapted from: Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2007;30:753-759; Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006; 29:1963-1972; Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2008;31:173-175. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2009;32(suppl 1):S13-S61.

Antihyperglycemic Agents in Type 2 Diabetes Class A1C Reduction Fasting vs PPG Hypo- glycemia Weight Change Dosing (times/day) Outcome Studies Metformin 1.5 No Neutral 2 UKPDS Insulin, Long-acting 1.5 - 2.5 Yes Gain 1, Injected DIGAMI, UKPDS, (DCCT) Insulin, Rapid-acting PPG 1-4, Injected Sulfonylureas 1 “Glitazones” 0.5 - 1.4 PROactive Repaglinide 1 - 1.5 Both 3 None Nateglinide 0.5 - 0.8 Rare Navigator Pending Alpha-glucosidase Inhibitors Amylin-mimetics (pramlintide) 0.5 - 1.0 Loss 3, Injected Incretin Agonists (exenatide) 2, Injected DPP-IV Inhibitor (sitagliptin) 0.6 - 0.8 Bile acid sequestrant (colesevelam) 0.5 1-2 Adapted from: Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2007;30:753-759; Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006; 29:1963-1972; Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2008;31:173-175. ADA. Diabetes Care. 2008;31:S12-S54. WelChol PI. 1/2008

Stages of Type 2 Diabetes Slide 1-24 CORE Insulin sensitizers Insulin sensitizers + insulin secretogogues Insulin sensitizers + Insulin 100 75 -Cell Function (%) 50 IGT Postprandial Hyperglycemia Type 2 Diabetes Phase I Type 2 Diabetes Phase III 25 Type 2 Diabetes Phase II Stages of Type 2 Diabetes Epidemiological studies suggest that the onset of diabetes occurs 10 to 12 years before a clinical diagnosis is made. (Harris 1997) In the UKPDS study of type 2 diabetics, at least 50% of the patients had evidence of diabetic tissue damage when diabetes was first diagnosed. (UKPDS Study 16, 1995) In the earliest phase, when beta-cell function is not impaired, the ability of the beta-cells to hypersecrete insulin masks the impaired glucose tolerance, often for years. During the IGT phase, the FPG will be higher than the normal 110 mg/dL but lower than the 126 mg/dL that is indicative of diabetes. As beta-cell function continues to decline, mild postprandial hyperglycemia develops, reflecting the inability of the beta-cell to hypersecrete enough insulin to overcome insulin resistance. At the end of this prediabetic phase, the first phase of type 2 diabetes typically produces symptoms that lead to a diagnosis. During phase I, in the first 2 years after diagnosis of diabetes, beta-cell function decreases to between 70% and 40% of normal function. -12 -10 -6 -2 2 6 10 14 Years From Diagnosis Lebovitz H, Diabetes Review 1999.

Glicemia Media (6 punti al giorno) Emoglobina Glicosilata % Glicemia Media (6 punti al giorno) 5   6  7  8  9 10 11 12 100 135 170 205 240 275 310 345 Glicemia a digiuno 90-130 Glicemia 2hr pp <180

Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes; Reinforce lifestyle interventions at every visit and check A1C every 3 months until A1C is 7% and then at least every 6 months. The interventions should be changed if A1C is 7%. aSulfonylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide. bInsufficient clinical use to be confident regarding safety.

Hba1c > 9 terapia combinata Approccio più moderno alla terapia farmacologica Basato sull’HbA1c Hba1c (6,5)7- 8,0 monoterapia metformina sulfaniluree glitazoni metformina+DPP-IVi HbA1c 7,5 - 9 terapia combinata metformina +sulfaniluree metformina+ glitazoni Metformina+GLP-1 agonisti Hba1c > 9 terapia combinata metformina+sulfaniluree+ GLP-1 agonisti metformina+sulfaniluree+ Insulina basale HbA1c > 10 terapia combinata metformina+insulina RAPIDA ai pasti + LENTA o BASALE

Dieta + Stile di vita & Metformina Glicemia> 350 HbA1c > 9-10% Ketonuria Insuff Renale Epatopatia IMA Infezioni Interv Chirur continua insulina insulina Buon controllo Assenza di controindicazioni agli ADO Condizioni Cliniche stabili Anti Diabetici Orali Riscontro di iperglicemia Paziente Mai trattato con ipoglicemizzanti Associazione Secretagoghi + Metformina Condizioni cliniche buone Glicemia 250- 350 HbA1c 8,0-9% Assenza di controindicazioni agli ADO Condizioni cliniche buone Glicemia < 250 HbA1c < 8,0% Dieta + Stile di vita & Metformina

Prevalente Insulino-Resistenza Prevalente ridotta Produzione di insulina magri, Homa < 2,0 TARGET Glicemia Digiuno < 140 dopo i pasti <180 HbA1c < 7% Se non raggiunto Entro 3-6 mesi METFORMINA Max 2500 mg Prevalente Insulino-Resistenza Sovrappeso, S.Metabolica, C.V.>102, TG HDL, iperglicemia +a digiuno, HOMA >2 aggiungi Iper-Glicemia Solo dopo i pasti Repaglinide aggiungi Glitazoni Pioglitazone aggiungi Inibitori del DDP-IV Sitagliptin JANUVIA Vildagliptin GALVUS Iper-Glicemia Digiuno e Post Prandiale Sulfaniluree Glibomet Suguan M Sulfaniluree Glibomet Suguan M ANALOGHI del GLP-1 Exenatide BYETTA 5-10 mcg Liraglutide Victoza 0,6-1,8 mg …insulina…

NO Condizioni Particolari Insufficienza renale Creat < 2,0 Sulfaniluree a T/2 breve: Ad es glicazide Glinidi Insulina Metformina Glibenclamide Glimepiride Creat > 2,0 Glinidi Insulina Pronta ai pasti Metformina Sulfaniluree Metformina Sulfaniluree Glinidi Insufficienza Epatica Acarbosio Insulina Pronta ai pasti Metformina Glitazoni Insufficienza Cardiaca Sulfaniluree Glinidi Insulina Interventi Chirurgici Procedure Invasive Metformina Glitazoni Sulfaniluree Glinidi Insulina

Associazioni di antidiabetici orali PRECOSTITUITE SULFANILUREE + METFORMINA Glibomet Suguan M BiEuglucon M (SO= 2,5 mg metformina 400 mg) Gliconorm Glicorest (SO= 2,5 mg metformina 500 mg) Eucreas Janumet Vildagliptin o Sitagliptin + metformina ASSOCIAZIONI DA FARE METFORMINA + GLITAZONI NOVONORM + METFORMINA ASSOCIAZIONI PRECOSTITUITE + ACARBOSIO + GLITAZONI

ASSOCIAZIONI UTILI TRA IPOGLICEMIZZANTI ORALI Glinidi o Sulfaniluree + Glitazoni Acarbosio Sulfaniluree Metformina Sulfaniluree Metformina Glinidi Metformina Glitazoni Metformina Incretine Miglior controllo del’iperglicemia post-prandiale L’ipoglicemia va trattata con glucosio Meteorismo Nell’intolleranza alla MET Può essere utile nell’Insuff Renale Incremento Ponderale++ Edemi CHF MET riduce la glicemia basale Le incretine riducono la glicemia post-prandiale NON Incremento Ponderale GLP-1 mimetici calo ponderale NON IPOGLICEMIE Poss.aumento durabilità Lunga Esperienza Efficace Ipoglicemie Poss gravi No nell’Insuff Renale La MET Riduce la glicemia Basale Le glinidi la glicemia Post-prandiale Minor rischio di ipoglicemie Sinergia utile Nel ridurre una marcata Insulino-resistenza MET riduce la glicemia basale Il GLIT riduce La glicemia post-prandiale NON IPOGLICEMIE Incremento Ponderale Edemi CHF