Giovanna Scroccaro, Paola Marini Servizio di Farmacia Health technology assessment: l’esperienza dell’Azienda ospedaliera di Verona nei Farmaci e Dispositivi medici Giovanna Scroccaro, Paola Marini Servizio di Farmacia

Health Technology assessment La valutazione della innovatività Il monitoraggio dell’utilizzo

La valutazione della innovatività La Commissione Terapeutica del Farmaco attiva dal 1976 La Unità di Valutazione e Monitoraggio dei Dispositivi attiva dal 2001

La valutazione della innovatività i criteri di valutazione Prove di efficacia (Studi clinici - metanalisi) Valore aggiunto rispetto alle alternative disponibili (studi clinici comparativi) Costo della tecnologia in assoluto rispetto alle alternative rispetto al DRG

Dalla valutazione alla decisione Non documentata efficacia Documentata efficacia nessun vantaggio rispetto alle alternative economicamente sostenibile non economicamente sostenibile vantaggio rispetto alle alternative Non approvato Categorie omogenee Non approvato Approvato Si rimanda alla valutazione economica aziendale (NAVE)

Esempi di valutazioni di farmaci e dispositivi medici

Amifostina Nome commerciale:Ethyol Classe:H ATC: V03AF05 Categoria terapeutica: Sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici Indicazioni Ministeriali: Chemioterapia: per ridurre il rischio d’infezione correlato a neutropenia dovuta al regime di associazione ciclofosfamide e cisplatino in pazienti in stadio avanzato di carcinoma ovarico: per proteggere i pazienti portatori di tumori solidi in stadio avanzato derivanti da cellule non germinali, dalla nefrotossicità cumulativa di cisplatino e degli schemi terapeutici che lo contengono; Radioterapia: in associazione alla radioterapia standard frazionata, per proteggere dalla xerostomia acuta e tardiva nei pazienti affetti da tumore testa-collo. Alternative: Nessun trattamento registrato in Italia

Costo Amifostina (dati Controllo di Gestione) Per un paziente di 70 kg per ciclo di trattamento (15 giorni al dosaggio 200mg/m2) = € 2539,83 * DRG più probabili correlati all’ICD-9 per il reparto di radioterapia ** Stima effettuata sulla base del lavoro “Pasdera-Zorzet” 1999 commissionato dalla Regione Veneto

Sintesi della letteratura esaminata (per l’indicazione “radioterapia”) Amifostina Brizel DM, et al, J Clin Oncol 2000; 18(19): 3339-3345 Koukourakis MI, et al. J Clin Oncol 2000; 18(11): 2226-2233 Hensley ML, et al. J Clin Oncol 1999; 17(10): 3333-3355

Phase III Randomized Trial of Amofostine as a Radioprotector in Head and Neck Cancer Studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato verso nessun trattamento (J Clin Oncol. Vol. 18, N° 19, 2000) Obiettivi : Incidenza di xerostomia acuta o tardiva di grado  2 e mucosite acuta di grado  3; mantenimento dell’efficacia del trattamento antitumorale N° Pazienti Reclutati : 303 pz con tumore al collo e alla testa sottoposti a radioterapia Risultati : Riduzione significativa di xerostomia acuta di grado  2 con Amifostina (51% vs 78%; p=0.0001) Notevole riduzione della xerostomia cronica di grado  2 (34% vs 57%; p=0.002) Nessuna riduzione dell'incidenza delle mucositi Mantenimento dell'efficacia del trattamento antitumorale

Subcutaneous Administration of Amifostine During Fractionated Radioterapy; A Randomized Phase II Study Studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato verso nessun trattamento (J Clin Oncol. Vol. 18, N° 11, 2000) Obiettivi : Valutare l’efficacia citoprotettiva e la tollerabilità del farmaco somministrato sottocute N° Pazienti Reclutati : 140 pz con tumori locali di stadio avanzato (al collo e alla testa, toracico, pelvico) sottoposti a radioterapia Risultati : RiduzioneSignificativa riduzione di mucosite faringea, esofagea e rettale nel braccio Amifostina (p=0.04) Tempo di sospensione della radioterapia per mucosite di grado 3 significativamente più corto nel gruppo amifostina (p<0.04) Riduzine significativa tossicità acuta a livello perineale, della cute e della vescica (p=0.0006) Buon profilo di sicurezza/tollerabilità. La somministrazione sc si è dimostrata più sicura e semplice da effettuare rispetto a quella ev ed ha mantenuto gli effetti citoprotettivi del farmaco

Inserimento in PTO con restrizione per il reparto di radioterapia Valutazioni CTO La letteratura dimostra l’efficacia del farmaco nella protezione dallo sviluppo delle xerostomia indotta da radioterapia Non esistono alternative terapeutiche Il costo del farmaco è di € 2539,83 per trattamento e non è coperto dalla tariffa del DRG Il reparto ha in previsione il trattamento di 10 pazienti/anno Inserimento in PTO con restrizione per il reparto di radioterapia

Fondaparina Nome commerciale: Arixtra Classe: H ATC: B01AX05 Categoria terapeutica: Altri antitrombotici Indicazioni Ministeriali: Prevenzione di Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell’anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell’anca. Alternative: Eparine a basso peso molecolare (EBPM)

Costi comparativi in chirurgia ortopedica prezzi al pubblico - luglio 2003 Principio attivo Dose/die mantenim. Costo/die mantenim. Fondaparina 2.5mg € 14,58 Enoxaparina 4000 UI € 6,65 Nadroparina 57 UI/kg € 6,04 Dalteparina 5000 UI € 6,08

Costi comparativi in chirurgia ortopedica Prezzo all’Ospedale Principio attivo Dose/die manten. Costo/die manten. Fondaparina 2.5mg/die € 8,55 Dalteparina 5000 UI/die € 0,68

Sintesi della letteratura esaminata Fondaparina Eriksson BI, et al. N Eng J Med 2001; 345(18): 1298-1304 Lassen MR, et al. Lancet 2002; 359: 1715-1720 Bauer KA, et al. N Eng J Med 2001; 345(18): 1305-1310 Turpie AGG, et al. Lancet 2002; 359: 1721-1726 Eriksson BI, et al. Arch Intern Med 2003; 163: 1337-1342 Scientific Discussion, ARIXTRA (Fondaparinux) 2003; CPMP 115/02.

Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco Duration of Prophylaxis Against Venous Thromboembolism With Fondaparinux After Hip Fracture Surgery Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (Arch intern med, vol. 163, 2003) Dosaggio: 2.5 mg di fondaparinux per i primi 7 giorni nel periodo perioperatorio e poi randomizzazione a fondaparinux o placebo per ulteriori 3 settimane. n° pazienti reclutati: 656 per chirurgia per frattura anca Risultati: Incidenza TEV 1.4% vs 35.0% con placebo (p<0.001) Incidenza TEV sintomatica significativamente più bassa con fondaparina (0.3%) vs placebo (2,7%), (p=0.02). Incidenza simile di TVP ed embolia polmonare fatale e non. Episodi di sanguinamento maggiore più frequenti (valori non significativi) con fondaparina

Valutazione Farmaco non inserito Fondaparina si è dimostrata maggiormente efficace solo nel parametro composito (TEV) ma non nella riduzione del rischio di embolia fatale e non, e nella TVP sintomatica. Il farmaco è attualmente registrato solo per la profilassi a breve termine mentre, nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, è già una pratica consolidata la profilassi estesa a 4-6 settimane con EBPM. L’unico studio che valuta la profilassi a lungo termine è confrontato vs placebo e non con EBPM. Il farmaco sembra presentare un maggior rischio di sanguinamenti rispetto al trattamento standard. Fondaparina è più costosa delle alternative terapeutiche; questa differenza diventa molto più marcata quando le EBPM vengono considerate equivalenti e messe in gara Farmaco non inserito

Stent coronarico a rilascio di Sirolimus Nome commerciale: Cypher Classe merceologica: Stent coronarico Classe di rischio: III Produttore e distributore: Cordis (Johnson & Johnson) Marchio CE: 60914 Struttura dello stent: Lo stent Cypher è espandibile in acciaio inossidabile, rivestito da un sottile strato basale polimerico preapplicato di farmaco Sirolimus Alternative: Stent coronarico non medicato Bx Velocity (Cordis)

Stent coronarico a rilascio di Sirolimus Indicazioni  Interventi di angioplastica coronarica per migliorare il diametro del lume coronarico in pazienti affetti da malattia ischemica sintomatica con lesioni de novo delle arterie coronariche native di lunghezza < 30mm e con diametro del vaso compreso tra 2.5 e 3.5mm. Controindicazioni Ipersensibilità al Sirolimus e ai suoi derivati o ai polimeri usati per il rivestimento dello stent (polimetacrilati) controindicazione alla terapia antiaggregante e/o anti-coagulante ostruzione dell’arteria coronarica che impedisce una completa dilatazione del palloncino da angioplastica.

Sintesi della letteratura esaminata Cypher Morice MC, Serruys PW, Sousa JE et al. A Randomized comparison of sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl Med, 2002; 346: 1773-1780. Studio SIRIUS: risultati presentati al Transcatheter Therapeutics Meeting 2002 di Washington, non ancora pubblicati.

Studio multicentrico, controllato, randomizzato in doppio cieco RAVEL trial: a randomized comparison of a Sirolimus eluting stent with a standard stent for coronary revascularization Studio multicentrico, controllato, randomizzato in doppio cieco (NEJM 6 giugno 2002) Obiettivi: Evidenziare l’efficacia dello stent medicato al Sirolimus vs uno stent convenzionale non eluente farmaco in pazienti con angina pectoris. N° pazienti reclutati: 238 pz, in 19 centri degli USA, con lesione ischemiche de novo, di piccole dimensioni (lunghe fino a 18 mm, diametro 2,5 – 3,5 mm) e su vaso singolo. Risultati: dopo 6 mesi dall’angioplastica, la frequenza di ristenosi intra-stent è risultata dello 0% nel braccio trattato con stent medicato vs il 26,6% del braccio di controllo trattato con lo stent tradizionale. dopo 1 anno dall’angioplastica, rivascolarizzazione del 0,8% nei trattati vs 23,7% nei controlli. nessuna differenza significativa tra i 2 gruppi per quanto riguarda l’incidenza di eventi cardiaci maggiori (morte,infarto del miocardio,bypass coronarico). nessuna trombosi (subacuta o tardiva) dovuta ai 2 stents

Studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco Sirolimus-Eluting Stents versus Standard Stents in Patients with Stenosis in a Native Coronary Artery Studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco (NEJM october 2, 2003) N° pazienti reclutati 1101 pz, in 55 centri degli USA, con lesioni ischemiche più estese (lunghezza 15-30 mm, diametro compreso tra 2.5 e 3.5 mm) con possibile impianto di più stent sovrapposti per singola lesione. Vengono inclusi anche pz a maggior rischio di ristenosi, con diabete, iperlipidemia ed ipertensione. Risultati Trattati 1058 pazienti Ristenosi intra-stent a 9 mesi : 3,2% nei trattati vs 35,4% nei controlli Rivascolarizzazione a 9 mesi : 4,1% nei trattati vs 16,6% nei controlli Nessuna differenza nella mortalità e infarto al miocardio

Procedure cardiovascolari per via percutanea Analisi dei costi DRG Tariffa DRG Stima costi ricovero Costo Stent Totale costi Disavanzo 112 Procedure cardiovascolari per via percutanea € 6.785 Paziente elettivo € 3.778 (4 gg degenza) Bx velocity* € 1.109 € 4.887 + € 1.898 Cypher € 2.392 € 6.170 + € 615 Paziente infartuato € 9.404 (10 gg degenza) € 10.513 - € 3.728 € 11.796 - € 5.011 * Bx Velocity: Stent cordis non medicato

Valutazioni UAVM La significativa riduzione della ristenosi dimostrata dallo stent al Sirolimus rappresenta un importante successo terapeutico della cardiologia I risultati degli studi RAVEL e SIRIUS necessitano, però, di conferme a lungo termine I pazienti reclutati negli studi sono fortemente selezionati e non consentono di trasferire i risultati su pazienti con caratteristiche diverse Desta preoccupazione la nota informativa della FDA del luglio 2003 relativa al raro, ma potenziale rischio di trombosi associato all’uso del Cypher Il costo dello stent è di € 2.392/trattamento e non è coperto dalla tariffa del DRG per intervento nel paziente infartuato E’ necessario individuare precise linee-guida per la selezione dei pazienti

Decisione finale Distribuzione nominale Ribadire i criteri di selezione applicati negli studi Analisi delle cartelle cliniche per verificare correttezza dei criteri di inclusione Incontro con utilizzatori per definire un protocollo d’impiego

Analisi dei criteri di utilizzo dei drug eluting stent presso l’Azienda Ospedaliera di Verona Direzione Medica O.C.M. U.O. Cardiologia O.P.

Criteri ritenuti appropriati per l’utilizzo In assenza di linee guida nazionali si è fatto riferimento alle indicazioni elaborate dalla Commissione Cardiologica e Cardiochirurgica della Regione Emilia Romagna Pazienti ad alto rischio di ristenosi per le caratteristiche della lesione/vaso/paziente Pazienti ad alto rischio di conseguenze funzionali in caso di ristenosi Le condizioni ad alto rischio in cui è indicato l’impianto di stent eluente sono state classificate in 8 categorie.

Sono state revisionate 38 cartelle cliniche di pazienti sottoposti ad intervento con stent medicato N.Pazienti 38 Criterio Commenti 29 7 Di cui 12 discutibili 5 6 Di cui 2 discutibili 2 1 Non definibile

Conclusioni 23 pazienti rispetto ai 38 sono stati trattati secondo le linee guida proposte dalla Commissione regionale Emilia Romagna

La valutazione comparativa di prodotti simili: le Amfotericine lipidiche

Costi comparativi delle diverse formulazioni di Amfotericina B Formulazione Dose/Die Costo/Die Costo/Die per kg di peso corporeo Amfotericina B desossicolato (Fungizone) Da 0.25 a 5 mg/kg/die (1-2 fl da 50 mg) Da € 12,73 A € 25,46 Da € 0.06 A € 0.32 Amfotericina B liposomiale (Ambisome) 3 mg/kg/die (4fl da 50mg) € 1304,88 € 19,57 Amfotericina B in complessi lipidici (Abelcet) 5 mg/kg/die (4fl da 100mg) € 598,70 € 7,48

Studi di confronto tra le formulazioni lipidiche di Amfotericina B Wingard JR et al, Clin Inf Dis 2000; 31: 1155-1563 RCT Trattamento empirico in pazienti con neutropenia febbrile N° pazienti reclutati: 250 Dosaggi: rapporto 1:1:1 Abelcet 5 mg/kg/die Ambisome 3 mg/kg/die Ambisome 5 mg/kg/die Fleming RV et al, Leuk Lymphoma 2001; 40(5-6): 511-520 RCT Trattamento di infezioni sospette o documentate in pazienti con leucemia N° pazienti reclutati: 75 Dosaggi: rapporto 1:1 3-5 mg/kg/die Ambisome 3-5 mg/kg/die Abelcet

Risultati Efficacia: Sicurezza: Efficacia: Sicurezza: nessuna differenza in termini di risoluzione della febbre Sicurezza: minore incidenza di reazioni correlate all’infusione (brividi o tremore) con Ambisome (p0.001) incidenza significativamente minore di nefrotossicità con Ambisome maggior percentuale di pazienti con Abelcet ha interrotto la terapia per tossicità (p=0.004) Efficacia: percentuale di risposta complessiva maggiore per Abelcet (p=0.03) Sicurezza: minor incidenza di reazioni correlate all’infusione di grado lieve o moderato per Ambisome nessuna differenza in termini di nefrotossicità nessuna differenza nella percentuale di interruzione della terapia per tossicità maggior incidenza di epatotossicità di grado lieve per Ambisome (p=0.02)

Linee guida per l’utilizzo di Amfotericina B A.O. Verona 1^ Linea : Amfotericina B desossicolato In caso di: grave insufficienza renale (creatininemia > 2,5 mg/dl) ipopotassiemia refrattaria alla terapia sostitutiva recidiva di precedente infezione trattata con Amph B lipidica reazione immediata all’infusione di Amph B molto grave broncospasmo con Amph B trapianto 2^ Linea : Amfotericina B in complesso lipidico economicamente più conveniente (ad oggi Abelcet) comprovata intolleranza (febbre, brivido, tremori) condizioni di infezione cerebrale comprovata 3^ Linea : Amphotericina B in complesso lipidico più costosa (ad oggi Ambisome)

Valutazioni Commissione Farmaci Anno 2002 16 inserimenti di Nuovi Principi Attivi Efficacia superiore o analoga 100 % Migliore o an. profilo di sicurez. 50 % Costo inferiore o analogo 25 % 5 inserimenti di nuove forme farmaceutiche e dosaggi 80 % 10 non inserimenti Efficacia inferiore o analoga 90 % Sicurezza inferiore o analoga 10 % Costo superiore 40 %

Valutazioni Commissione Dispositivi Anno 2002

La valutazione delle richieste urgenti di nuovi Farmaci Valutazione della documentazione scientifica e dei costi esame andamento spesa della UO richiedente rispetto al budget assegnato Decisione acquisto Valutazione a posteriori rispetto all’inserimento nel Repertorio Farmacia Commissione Terapeutica

La valutazione delle richieste urgenti di nuovi D M Valutazione della documentazione scientifica e dei costi esame andamento spesa della UO richiedente rispetto al budget assegnato Predisposizione relazione Decisione acquisto Valutazione a posteriori rispetto all’inserimento nel Repertorio Farmacia Dir. Sanitaria Commissione Dispositivi

Monitoraggio dell’uso Acquisto o distribuzione nominativa. Alcuni farmaci o dispositivi vengono distribuiti solo per pazienti selezionati secondo criteri definiti delle Commissioni valutative. La richiesta è nominale, firmata dal medico e attesta la presenza delle indicazioni .

Monitoraggio dell’uso Analisi dei consumi per centro di costo Frequenza Trimestrale Indicazione dei Reparti con incremento di spesa rispetto al Budget assegnato Indicazione dei farmaci o dispositivi responsabili dell’incremento Indicazioni sulla attività della UO Contatto con il Responsabile della UO e richiesta di relazione motivata Riunione con UO LEGENDA : F= Farmacia CG = Controllo di Gestione CG F CG F F

Monitoraggio dell’uso analisi per grosse categorie di farmaci e dispositivi medici Frequenza Annuale le commissioni Farmaci e Dispositivi analizzano annualmente l’andamento dei consumi per categorie farmaceutiche e merceologiche rispetto l’anno precedente i reparti responsabili delle variazioni rilevanti pianificano se necessario interventi trasversali

Defibrillatori Cardioverter Valutazione dei consumi Individuazione del problema proposta di linee guida L’esempio dei Defibrillatori Cardioverter

Azienda Ospedaliera Verona Consumi protesico per classe merceologica 2001 vs 2002

Azienda Ospedaliera Verona Consumi pacemakers e cardioverters 2001 vs 2002

Cardioverter impiantabili: cosa dice la letteratura scientifica Implantable Cardioverter Defibrillators in Primary and Secondary Prevention: A Systematic Review of RCT Editoriale The Clinical Use of Implantable Cardioverter Defibrillators: Where Are We Now? Where Should We Go? Annals of Internal Medicine 2003

Guidelines per cardioverters e defibrillatori impiantabili (ICDS) Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al. Update of the guidelines on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2003; 24: 13-15 National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of implantable cardioverters defibrillators for arrhythmias. NICE 2000, official website www.nice.org.uk

Primary prevention in post Myocardial Infarction with or without heart failure Class I Class II a Class II b Post Myocardial Infarction Beta blockers ACE inhibitors Aspirin Lipid lowering drugs PUFA Amiodarone Myocardial Infarction + left ventricular dysfunction Aldosterone rec. block. ICD (if EF < 30%) Hemodynamically tolerated sustained VT ICD Ablation Surgery EF < 40% + spont. VTns + VTs inducible at PES EF=Ejection fraction ICD=Implantable cardioverter defibrillator PES=Programmed electrical stimulation PUFA=Polyunsaturated fatty acids VT=Ventricular tachycardia Update Of The Guidelines On Sudden Cardiac Death Of The European Society Of Cardiology. European Heart Journal (2003) 24, 13-15

Dilated cardiomyopathy Class I Class II a Class II b Primary prevention ACE-inhibitors Beta-blockers   Aldosterone receptor blockers Amiodarone ICD Secondary prevention Beta-blockers ICD = Implantable cardioverter defibrillator Update Of The Guidelines On Sudden Cardiac Death Of The European Society Of Cardiology. European Heart Journal (2003) 24, 13-15

HTA : organizzazione e risorse Le Commissioni valutative C. Farmaci C. Dispositivi Clinici X Direzione sanitaria Controllo gestione Farmacia Farmacologia Provveditorato Ufficio infermieristico

HTA : organizzazione e risorse Farmacia Centro di documentazione scientifica Segreteria scientifica delle Commissioni Unità di monitoraggio dei consumi

HTA : organizzazione e risorse Controllo di gestione Reportistica consumi e attività Valutazione costo della tecnologia rispetto al DRG

HTA : organizzazione e risorse Nucleo Aziendale di Valutazione Economica (NAVE) Definizione risorse economiche destinate alla innovatività Valutazione acquisizione tecnologie ad elevato impatto economico (non coperte dal DRG )

Conclusioni: HTA a Verona Il Nucleo di valutazione economica definisce le risorse da destinare all’innovatività Il Centro di informazione presso la Farmacia ricerca le prove di efficacia e ne evidenzia pregi e criticità Le Commissioni valutano le prove di efficacia ed i costi e decidono l’eventuale inserimento di FF e DM Le Farmacie coordinano l’attività di controllo dell’andamento prescrittivo per ogni Unità operativa