VACCINAZIONE E SCREENING Corso di formazione per il personale sanitario addetto al programma di screening dei tumori del collo dell’utero Reggio Emilia, 16-17 ottobre 2006 VACCINAZIONE E SCREENING Carlo Naldoni Assessorato politiche per la salute Regione Emilia-Romagna

Epidemiologia del carcinoma della cervice uterina in Italia Fonti di dati registri tumori (22% della popolazione italiana) Cause di morte ISTAT Anni 1999-2002 3500 casi incidenti (10/100.000 donne tutte le età) 370 decessi ca cervice 1800 morti per ca utero in sede non specificata. Tasso di mortalità corretto per misclassificazione: 3/100.000 donne.

Andamento dei tassi di incidenza e mortalità anni 1988-2002 fonte: AIRT Working Group. Italian Cancer Figures - Report 2006. Incidence, mortality and estimates. Epidemiologia & Prevenzione. January-February 2006 (2).

Tassi di incidenza e mortalità da carcinoma della cervice uterina per classi di età fonte: AIRT Working Group. Italian Cancer Figures - Report 2006. Incidence, mortality and estimates. Epidemiologia & Prevenzione. January-February 2006 (2).

Lo Screening in Italia La popolazione obiettivo di tutti i programmi di screening include circa il 63% della popolazione femminile tra i 25-64 anni di età. L’adesione ai prgrammi varia considerevolmente tra regione e regione. Media compliance all’invito: 39% In totale circa il 20-25% della popolazione obiettivo viene screenata attraverso i programmi regionali/locali. Quarto rapporto dell’Osservatorio Nazionale Prevenzione dei Tumori Femminili (available at www.gisci.it)

Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero Anno 2004 in 12 regioni italiane il programma è attivo su tutto il territorio

Diagnosi precoce tumore della cervice per Regioni Paptest riferito negli ultimi 3 anni ER: 82% (IC 79%-85%) Programmi di screening organizzati sia a livello regionale sia aziendale  maggior numero di donne che ha fatto il paptest con l’intervallo raccomandato Programmi di screening organizzati  maggior numero di donne che ha fatto il paptest con l’intervallo raccomandato

Diagnosi precoce tumore della cervice per Regioni % donne che hanno ricevuto la lettera di invito Hanno ricevuto una lettera invito il 90% delle donne intervistate in Lombardia, ER, l’80% in Veneto ,74% marche,63% Abruzzo,il 36%in Campania ER: 90% (IC 87%-92%)

Dove è stato eseguito l’ultimo paptest? Struttura pubblica ER: 70% (IC 66%-73%)

Incidenza età-specifica di CC e prevalenza di infezione HPV per età in Italia 5 10 15 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 Age (years) Oncogenic HPV (%) 2 4 6 8 12 14 16 Age-standardised incidence rate for cervical cancer (per 100,000) Fonti: AIRT 2006 e Ronco 2005

HPV prevalence

Prevalenza HPV in Italia popolazione generale (2002): Torino screening 25-70 anni prevalenza 8,8% Brescia ambulatorio 18-63 anni prevalenza 6,6% donne con citologia anormale (1995-01): Vicenza 15-60 anni prevalenza 35,3% Catania prevalenza 53,9% donne con CIN2+ (2000-01): Firenze prevalenza 97,5%

Prevalence of HPV infection by age group in Turin,Italy Ronco G et al. European Journal of Cancer 2005; 41:297-305

Prevalenza di donne positive al test HPV per età NTCC - Fase I Prevalenza di donne positive al test HPV per età P.Schincaglia – CPO Ravenna

Cervarix (GlaxoSmithKline) Vaccini preventivi contro l’HPV prossimi alla commercializzazione in Italia Gardasil (Merck) Vaccino quadrivalente (tipi 16/18/6/11) Somministrato in 3 dosi IM (0, 2 e 6 mesi) Adiuvante: alluminio Richiesta di marketing all’EMEA fine 2005, licenza ottenuta Cervarix (GlaxoSmithKline) Vaccino bivalente (tipi 16/18) Somministrato in 3 dosi IM (0, 1 e 6 mesi) Adiuvante: AS04 (Al(OH)3 + + MPL®) Richiesta di marketing all’EMEA marzo 2006

Profilo di sicurezza durante il follow up esteso (GSK studio HPV-007): Vaccino N (%) Placebo N (%) Eventi avversi Donne con almeno un evento avverso 54 (15.4%) 81 (23.5%) Numero eventi avversi 65 98 Insorgenza malattie croniche * Donne con almeno una malattia cronica a nuova insorgenza 10 (2.9%) 18 (5.2%) N. mal. croniche a nuova insorg. 10 19 Eventi avversi gravi (EAG) Donne con almeno 1 EAG 16 (4.6%) 19 (5.5%) N. Eventi avversi gravi 21 19 * Includono ( benchè non tutte rilevate): malattie endocrine, muscoloscheletriche, connettivali, disordini del sistema immunitario, metabolismo e nutrizione, disordini respiratori e toracici. Harper et al. Lancet 2006;367: 1247-55- ATP Safety analysis

Sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 anni log (ELU/ml) HPV-16 10000 6% 100% 99% 99.7% % sieropositivi IgG vaccino HPV-16 IgG Placebo 1000 17 volte più alto 100 Infezione naturale 10 0% 17% 12% 11% 10% 1 mese 0 mese 7 mese 12 mese 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Mesi di follow up Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

Sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 anni log (ELU/ml) HPV-18 10000 % sieropositivi IgG Vaccino HPV-18 100% 99% 99.7% 10% IgG Placebo 1000 100 14 volte più alto Infezione naturale 10 17% 9% 7% 12% 16% 13% 0% 0% 0% 1 mese 0 mese 7 mese 12 mese 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Mesi di follow up Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

Efficacia studio iniziale (001) Studi 001 / 007 analisi combinata Efficacia (%) del vaccino HPV-16/18 110 100 90 80 70 60 50 92% 100% 100% 93% 0/6* 95% 96% 100% 96% 100% 40 30 20 10 ATP ATP ATP ITT ITT ATP ATP ATP ITT ITT Efficacia studio iniziale (001) Studi 001 / 007 analisi combinata Infezione incidente Inf. persist. a 6 mesi Inf. persist. a12m Citologia anormale CIN Figure da Harper et al. Lancet 2004; 364: 1757-65 Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

Conclusioni sulle evidenze disponibili ad oggi Sicurezza: buon profilo di sicurezza a 4,5 anni su oltre 50.000 soggetti vaccinati Immunogenicità: elevata immunogenicità con tassi di siero-conversione >98% per tutti i tipi di HPV target Efficacia: elevata efficacia nel prevenire le infezioni incidenti, persistenti e le lesioni cervicali da HPV 16 e 18

Dove siamo con i vaccini preventivi contro l’HPV? Studi di fase I: test iniziale del vaccino in piccoli numeri di soggetti adulti sani, valutano principalmente la sicurezza Studi di fase II: studi più ampi, valutano l’efficacia (di solito attraverso l’immunigenicità) e la sicurezza nella popolazione target Studi di fase III: studi pilota su cui si basa l’autorizzazione all’uso in termini di efficacia e sicurezza Studi di fase IV o post-marketing: valutano sicurezza ed efficacia su grandi numeri investigando: L’uso ottimale del vaccino (es. età, co-somministrazione) L’efficacia in gruppi a rischio (anziani, immunodepressi) Il mantenimento dell’efficacia e il monitoraggio della sicurezza a lungo termine

I tipi 16 e 18 di HPV sono identificati più frequentemente nei tumori cervicali 53.5% 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 88.8% Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%) Genotipo 53,5 2,3 2,2 1,4 1,3 1,2 1,0 0,7 0,6 0,5 0,3 4,4 2,6 17,2 6,7 2,9 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 X altri 82 73 68 39 51 56 59 35 58 52 33 31 45 18 16 Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85.

IMPATTO POTENZIALE DEL VACCINO HPV 16/18 ~20% 19% 1425% 24% 5260% 57% 6771% 73% Riduzione Stima in potenziale Europa Decadi Anni Mesi ICC HSIL LSIL ASCUS Fonte: modificata da Clifford G, Franceschi S, Diaz M et al. Vaccine 24S3 (2006)

Lesioni cervicali : Piramide degli esiti in Emilia-Romagna Any HPV HPV-16/18 ~ 208 ~ 145 cases/yr ICC° CIN2/3 ~ 2.360 ~ 1.400 cases/yr CIN1 ~ 3.650 ~ 1.280 cases/yr ~21.450 ~ 6.450 cases/yr Colposcopy Data estimated considering 5 milioni di Pap-test/year– ISTAT 2001, Passi 2006 Sources: GISCI IV Rapporto Annuale (2005), Clifford 2005, Ronco 2005, AIRT 2006, Voglino 2000, Zerbini 2001. Adattamento dati italiani 975.000 PAP test in 3 anni

Endpoint per valutare l’efficacia teorica e pratica dei vaccini Endpoint clinici: CIN1 CIN 2-3 HPV+ carcinoma della cervice Endpoint virologici: infezione incidente Infezione persistente rilevazione di genotipi specifici Endpoint immunologici Risposta anticorpale

COSTO IN USA DEL VACCINO QUADRIVALENTE GARDASIL 360 $ PER CICLO VACCINALE (3 DOSI)

Gap conoscitivi bisognosi di ricerca post-marketing Epidemiologia dell’HPV Vaccini HPV: profilo di sicurezza a lungo termine durata dell’efficacia comprensione dei meccanismi immunologici d’azione pressione selettiva cross-protezione co-somministrazione vaccini di 2° generazione

Gap conoscitivi bisognosi di ricerca post-marketing Strategie vaccinali definizione della popolazione target accettabilità del vaccino capacità di raggiungere le donne socialmente deprivate impatto sulle politiche di screening valutazioni costi-efficacia

Fonte: presidenza del Consiglio dei Ministri, Dipartimento per gli affari sociali un volto o una maschera? I percorsi di costruzione dell’identità. Rapporto 1997 sulla condizione dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia Firenze: Istituto degli Innocenti Firenze, 1997

Possibili scenari relativi all’introduzione del vaccino HPV Vaccinazione individuale attraverso l’acquisto in farmacia Vaccinazione delle adolescenti prima dell’inizio dell’attività sessuale Catch-up donne 25 anni +

Attività di ricerca sull’HPV finanziate con i fondi ministeriali di ricerca integrata e della legge 138/2004 e coordinate dal CNESPS dell’ISS e dal CPO di Torino Studio di fattibilità dell’offerta vaccinale in un campione di 30.000 donne Italiane di età compresa tra 22 e 26 anni residenti in aree urbane ed extraurbane del Nord Centro e Sud Italia servite da programmi di screening organizzato Studio di prevalenza di infezioni da tipi oncogeni di HPV Indagine CAP (conoscenza, attitudine e pratica) sull’accettabilità della vaccinazione

Riflessioni Conclusive E’ indispensabile proseguire le attività di ricerca e di sorveglianza post-marketing E’ urgente definire raccomandazioni nazionali sulle migliori strategie vaccinali e concordare le politiche a livello regionale E’ opportuno indirizzare la vaccinazione ai soggetti per i quali sono attualmente disponibili evidenze di efficacia e sicurezza E’ indispensabile predisporre un registro dei vaccinati E’ urgente definire metodologie per la logistica dei programmi vaccinali che vedranno coinvolti sia i servizi vaccinali che i servizi dei programmi di screening cervicale.

Grazie per l’attenzione Un sentito ringraziamento alla D.ssa Serena Donati CNESPS - Istituto Superiore di Sanità

Lo Screening in Italia Lo screening “privato” gioca un ruolo determinante in Italia Globalmente circa il 60-70% delle donne italiane tra 25-64 anni si sottopongono a screening ogni 3 anni (studio Passi)  Quindi il 40-45% delle donne si sottopongono a screening “privato” Fonti: Studio Passi, web-site: www.epicentro.iss.it/passi; “Informazione statistica e politiche per la promozione della salute” web-site: www.istat.it

Fonte: presidenza del Consiglio dei Ministri, Dipartimento per gli affari sociali un volto o una maschera? I percorsi di costruzione dell’identità. Rapporto 1997 sulla condizione dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia, Firenze: Istituto degli Innocenti 1997

Indagine CAP sulla salute sessuale e riproduttiva su oltre 6000 studenti del primo biennio di tutte le tipologie di scuole superiori in 24 ASL di 11 regioni Italiane - anno 1998 Fonte: Donati S. et al. Salute riproduttiva tra gli adolescenti: conoscenze, attitudini e comportamenti Rapporti ISTISAN 00/7 Istituto Superiore di Sanità

Calendario delle vaccinazioni per l’età evolutiva Ministero della Salute - 2005 Vaccino Nascita 3° m 4° 5° 6° 11° m 13° m 15° m 24° m 36° 5-6 anni 11-12 anni 14-15 anni DTP DTaP   Tdap IPV Epatite B HB Hib MPR MPR1 MPR2# PCV Men C Varicella Varicella*

Coperture vaccinali nazionali ICONA 2003