Dalla Ricerca alla Clinica:HRT in Medicina Generale Carla Marzo Siena 12-13 ottobre 2007

MENOPAUSA HRT: Riduzione dei livelli circolanti di Estrogeni ovarici e progesterone Riduzione delle concentrazioni di testosterone Riduzione della sintesi di androgeni surrenalici Progressiva deplezione degli steroidi sessuali Sintomi immediati Neurovegetativi (vampate di calore, insonnia, irritabilità) HRT: ricostruzione di livelli circolanti di estrogeni, inferiori rispetto a quelli della vita fertile ma sufficienti a bloccare i sintomi menopausali e possibilmente a prevenire le conseguenze a lungo termine dell’ipoestrogenismo Sintomi intermedi Distrofia urogenitale Effetti a lungo termine della Deplezione estrogenica su: Ossa Sistema cardiovascolare Sistema nervoso centrale

Perché occuparsene ? E’ aumentata la vita media, le aspettative di vita delle donne. Ribaltamenti culturali e sociologici Per l’elevato e contrastante numero di studi clinici sui i quali i Media hanno agito come cassa di risonanza Per gli allarmismi dopo la pubblicazione dei due studi RCT: HERS e WHI Per la necessità di un confronto aggiornato e costruttivo con il ginecologo Per paure medico-legali

HRT (Hormone Replacement Therapy) Cognitive study performed by Family Physicians in the national territory M.D. Carla Marzo (Bologna), M.D. Giacomo Tritto (Bari) WoncaEurope FIRENZE 2006

rischio carcinoma mammario carcioma endometriale Excursus storico 1995: Protezione SNC 1965: Feminine forever N.H.S. 1980: Aumento densità ossea 1990:protezione cardiovascolare 1970 rischio TVP 1985-95: rischio carcinoma mammario 2000-04: mancata Protezione cardiovascolare 1975 : rischio carcioma endometriale M.W.S. L’ efficacia sui sintomi non è mai stata messa in discussione

ANDAMENTO VENDITE HRT 10.000 WHY (CEE+ M PA) 9.000 8.100 HERS 8.000 MWS 8.000 7.800 7.700 7. 500 WHY (CEE) 7.000 6.600 6.000 5.100 5.000 4.000 4.000 3.300 3.000 2.000 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

CARATTERISTICHE DEGLI STUDI Studi Osservazionali Osservano e controllano gli esiti in diversi gruppi : 1)Pz che hanno assunto il trattamento 2)Pz che NON hanno assunto il trattamento I gruppi confrontati potrebbero avere caratteristiche e fattori prognostici differenti Permettono di generare ipotesi per studi successivi Studi Controllati Randomizzati Analizzano gli effetti dopo un’assegnazione casuale(randomizzata) di pz ai diversi trattamenti Il trattamento viene confrontato con un placebo o con altro trattamento di riferimento I gruppi a confronto hanno elevata probabilità di avere caratteristiche e fattori prognostici simili

Nurses' Health Study Studio Osservazionale 1980 Utilizzo a lungo termine HRT prevenzione osteoporosi, minor rischio di fratture,e riduzione ECV Modesto aumento di TVP,Ictus,Ca mammella Percezione medica di queste terapie POSITIVA CRITICITA’ “Healthy woman bias” Non forniva evidenze dal punto di vista statistico

Heart Estrogen/progestin Replacement Study studio HERS Heart Estrogen/progestin Replacement Study 68.561 donne valutate 2.763 ddonne Età:66,7 + 6,7anni randomizzazione HERS IN CIECO 4,1 aa EC (0,625mg/die)+ MPA(2,5 mg/die) 1.380 Placebo 1.383 HERSII In aperto 2,7aa Nessun Trattamento 1.165 EC(0,65mg/die)+ MPA(2,5 mg/die) 1.156 OBIETTIVO PRIMARIO: Analizzare uso HRT in prevenzione secondaria per EC

HERS :risultati Trattamento con EC+MAP non previene un secondo ECV Trattando 1.000 donne con malattia coronarica per un anno si avranno mediamente rispetto al placebo: 6,2 casi in più di colecistopatie 3,1 caso in più di TVP o EP

Women’s Health Initiative (WHI) End point primario Valutare gli effetti della HRT sulle malattie cardiovascolari e sul carcinoma della mammella. End point secondario Studio degli effetti sull’incidenza del cancro endometriale e del colon-retto e delle fratture ossee. Women’s Health Initiative, JAMA 2002; 288: 321-333

lo studio WHI Con utero 16.608 (età media : 63,3aa) Isterecomizzate ( Women's Health Initiative) 373.092 donne valutate 27.347 donne selezionate 5,6 anni Con utero 16.608 (età media : 63,3aa) Isterecomizzate 10.739 (età media:63,6 aa) 6,8 anni randomizzazione randomizzazione STOP STOP EC(0,625mg/die)+ MPA(2,5mg/die) 8.506 Placebo 8.102 EC(0,625mg/die) 5. 310 Placebo 5. 429 EC: estrogeni coniugati equini MPA : medrossiprogesterone acetato EC:estrogeni coniugati equilini

Esito Rischi Benefici Aumentano/ diminuiscono Tronbosi venosa profonda (TVP) 1,8 da subito e/o embiolia polmonare (EP) 1,8 Ictus dopo 1 anno 0,7 Colecistopiate e/o Colecistectomia dopo 1 anno 2,0 Demenza dopo2 anni 2,3 Carcinoma mammario invasivo dopo 4 anni 0,8 Fratture in generale da subito 4,7 Carcinoma colo–rettale dopo 3 anni 0,6 Frattura d’anca da subito 0,5 ESTROGENI - PROGESTINICI

Esito Rischi Benefici Aumentano/ diminuiscono ESTROGENI DA SOLI Esito Rischi Benefici Aumentano/ diminuiscono Ictus da subito 1,2 Trombosi venosa profonda (TVP) 1,8 non specificato e/o embiolia polmonare (EP) 0,7 Colecistopatite e/o colecistectomia dopo 1 anno 3,1 Fratture in generale da subito 5,6 Fratture da anca da subito 0,6

Women’s Health Initiative (WHI) Criticità Età media avanzata (20%> 70 y) Fattori di RCV (ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, obesità) No wash-out terapia precedente Tessuti target con > 10 y di deplezione estrogenica Women’s Health Initiative, JAMA 2002; 288: 321-333

The Million Women Study and Breast Cancer Studio prospettico di coorte 1.084.110 donne (50-64 anni) reclutate negli anni 1996-2001 HRT: diversi regimi, dosaggi e vie National Health Service Breast Screening Programme: RxM triennale Strumento: questionario Follow-up 2.6 anni Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study Lancet, 2003

The Million Women Study and Breast Cancer Durata d’uso Estrogeni Estrogeni+progestinici < 1 anno 0.81 (0.55-1.20) 1.45 (1.19-1.78) 1-4 anni 1.25 (1-10-1.41) 1.74 (1.60-1.78) 5-9 anni 1.32 (1.22-1.54) 2.17 82.03-2.33)  10 anni 1.37 (1.22-1.54) 2.31 (2.08-2.56) Last users < 5 aa RR 1.04 Last users 5-9 aa RR 1.01 Last users > 10 aa RR 0.90 Million Women Study Collaborators, Lancet, 2003

Nurses’Health Study revisione 2005 Pz. trattate con CEE mostravano una riduzione di incidenza di CA mamella del 33% Esito uguale al braccio con soli CEE del WHI

Rianalisi del WHI ed Nurses’ Health Study rivalutazione critica Ruolo fondamentale inizio HRT riguardo il bilancio tra effetti positivi e negativi Concetto della “Finestra delle opportunità”: gli effetti protettivi ormonali dipendono dallo stato dei tessuti e l’esposizione continua a partire dal periodo di transizione menopausale, potrebbe essere necessaria per ottenere una protezione a lungo termine sul Sistema cardio-vascolare e nervoso centrale

EWA (Estrogen in women aging) Approvato dalla CE Centri coinvolti(Milano,Strasburgo,Madrid,Heidelberg,Stoccolma, Manchester) Durata 5 anni-iniziato nel 2006 Obiettivi: Generare modelli animali e cellulari e identificare i marcatori degli estrogeni nei modelli cellulari ed identificarne l’efficacia nei modelli animali Analizzare il metabolismo di donne in ormonoterapia studiando i marcatori individuali Approfondire le azioni degli estrogeni su fegato,ossa, sistema nervoso Produrre nuovi farmaci attivi sui recettori ed affinare le tecniche di somministrazione

Benefici della Tp ormonale sostitutiva Prevenzione dell’osteoporosi e fratture Riduzione del cancro del colon-retto Miglioramento del metabolismo glucidico, proteico, lipidico Mantenimento delle funzioni endoteliali Miglioramento delle funzioni cognitive Miglioramento dell’elasticità cutanea Riduzione dell’atrofia genito-urinaria Miglioramento della qualità della vita

Rischi della Terapia ormonale sostitutiva Tromboembolismo venoso Calcolosi biliare Ca mammella Ca endometrio

Endometrio e menopausa Endometrio atrofico Atrofia cistica per iperpl. regredita o per fibrosi stromale menopausale (Anderso e coll., 2002) Iperplasia semplice 2-3% (Voigt e Coll., 1991; Jick e Coll., 1993) Iperplasia con atipie 1%: Estrogeni come promoter invece che carcinogenetici Mutazione gene K-ras 15% ipepl.atipica e 10-30% adenok. endometriali (Enomoto e coll., 1993)

HRT e Tumore endometrio Aumento RR iperplasia e Ca endometrio (Woodruff e Pickar, 1994; Grady e Coll., 1995: PEPI-Trial, 1996) Dipende da dose e tempo di esposizione Solo Estrogeni Bilanciamento progestinico: riduce RR iperplasia (Voigt e Coll., 1991; Jick e Coll., 1993;Pepi 1996) HRT a lungo termine aumento di rischio(Beral e coll., 1998) Probabile patologia di base non diagnosticata (Leather e Coll., 1995) Bilanciamento Progestinico Riduzione rischio con entrambi regimi sequenziali o combinato Effetto protettivo del progestinico aumenta col tempo di somministrazione nel mese, raggiunge massimo in regime c.c. Regime Terapeutico

L’ecografia transvaginale nel follow-up dell’HRT cut-off di 4 mm valido se l’esame ecografico viene eseguito entro 3-5 gg dalla cessazione del bleeding ciclico o entro 5-10 gg dalla cessazione del progestinico

Raccomandazioni per mammografia in peri e postmenopausa tratte da NAMS 2004   The American Cancer Society mammografia dall’età di 40 anni in pazienti asintomatiche The National Cancer Institute Mammografia ogni 1 o 2 anni tra i 40 anni e i 50 anni poi annualmente egli anni successivi The Canadian Cancer Society Mammografia ogni 2 anni tra i 50 e i 69 anni con mammografie più frequenti o ulteriori esami più approfonditi quandovengono individuate delle anormalità The US Preventive Services Task-Force Screening mammografico con o senza esame clinico ogni 1 o 2 anni per donne dai 40 anni in su The North American Menopause Society Mammografia annuale dall’età di 40 anni( in assenza di anomalie) e una mammografia prima di iniziare ET/EPT

Fattori di rischio per il Tumore della Mammella Familiarità, madre,sorella soprattutto Se prima di menopausa Individuazione soggetti a rischio Obesità prima della menopausa (aumento ponderale >20KG Alcolismo(>2bicchieri dì) Menarca <12 Menopausa tardiva(>55) Indice di Gail Nulliparità o figli dopo i 30 aa Scarso esercizio fisico(<4h/sett) Dieta povera in frutta e verdura Intensa esposizione radiazioni ionizzanti Esposizione prolungata>5aa HRT

HRT e cancro mammario Maggiore frequenza tumori con istotipo lobulare vs istotipo duttale Difficoltà diagnosi radiologica Diametro medio del tumore minore nelle donne trattate vs non trattate Li , 2000 Chen , 2002

Maggiore sorveglianza diagnostica HRT e mammella: prognosi Prognosi favorevole Effetto biologico selettivo della HRT sulla crescita di tumori a bassa aggressività Maggiore sorveglianza diagnostica carcinoma più differenziato recettori positivi istotipo favorevole ridotta invasione linfonodale DIAGNOSI PRECOCE Jones , 1994 Magnusson , 1996 Huang ., 2000

Trattamento della sintomatologia neurovegetativa

Sintomatologia neurovegetativa in ¾ dei casi si presenta in premenopausa massima incidenza nei primi 2 anni dallo esordio della menopausa (De Aloysio et al., 1989) Intensità della sintomatologia 25% 25% 50% (Kaplan et al.,2000; Gupta & Aronow et al., 2002; Nelson et al., 2002)

Sintomi vasomotori Vampate di calore persistenza dopo il 1° anno: 85% dei casi persistenza dopo 5 anni: 25-50% dei casi (Thompson et al., 1973) 84% dei soggetti tra 45 e 54 anni presenta almeno uno dei sintomi 45% lo ritiene un problema (Porter et al., 1996)

Quali proposte terapeutiche Estrogeni/estroprogestinici Tibolone Clonidina Antidepressivi SSRI e Venlafaxina Fitoestrogeni Cimicifuga racemosa

Stile di vita Attività fisica: Abolizione del fumo, alcol, caffè Migliora profilo lipidico Fibrinogeno Pressione in normotesi e ipertesi Glucosio a digiuno in soggetti diabetici e normali  Abolizione del fumo, alcol, caffè

Cosa raccomandano le linee guida Il fattore decisivo per iniziare il trattamento è la percezione sogettiva della gravità dei sintomi, non il livello ormonale. Ricerca della strategia più opportuna valutando il profilo rischio/beneficio individuale. Cominciare tra i 50 e i 55 anni. Si HRT per sintomi vasomotori importanti. Iniziare con dosi basse da aumentare dopo 4 settimane se non vi è stato beneficio. Impiegare preferibilmente formulazioni ad uso topico Rivalutare ogni anno il profilo rischio/beneficio Non protrarre la terapia oltre i 5-7 anni No HRT in prevenzione primaria o secondaria di ECV No HRT in prevenzione primaria delle fratture

Somministrazione CONTINUO-COMBINATO CEROTTI GEL ESTRO-PROGESTINICI con REGIME SEQUENZIALE OS CEROTTI GEL Siena ottobre 2007

40-50% donne STOP entro 1 anno Sospensione HRT 40-50% donne STOP entro 1 anno 65-75% “ STOP “ 2 anni Dopo 1-2 anni rivalutazione dei sintomi Persistenza sintomi reiniziare ma diminuire lentamente la dose dopo 3-6 mesi Aggiungere terapia non ormonale d’aiuto per i sintomi . Stimolare e promuovere altri trattamenti Sospensione definitiva entro i 5-7 anni Siena ottobre 2007